Dedičná sférocytóza (Minkowského-Schoffarova choroba)

Hereditárna sferocytóza (Minkowského-Chauffardova choroba) je hemolytická anémia založená na štrukturálnych alebo funkčných poruchách membránových proteínov, ktorá sa vyskytuje pri intracelulárnej hemolýze.

Nemecký terapeut O. Minkowski (1900) ako prvý opísal familiárnu hemolytickú anémiu, francúzsky terapeut M. A. Chauffard (1907) objavil u pacientov zníženie rezistencie erytrocytov a s tým spojené zvýšenie hemolýzy.

Ochorenie je rozšírené, s incidenciou 1:5 000 v populácii. Prenáša sa autozomálne dominantným spôsobom; približne 25 % prípadov je sporadických, spôsobených vznikom novej mutácie.

Je častejšia u obyvateľov severnej Európy, kde je prevalencia ochorenia 1 z 5 000 obyvateľov.

Autozomálne dominantné dedičstvo sa vyskytuje približne v 75 % prípadov. Závažnosť anémie a stupeň sferocytózy sa môžu u jednotlivých členov rodiny líšiť. V 25 % prípadov neexistuje žiadna rodinná anamnéza. U niektorých pacientov sú zmeny laboratórnych parametrov minimálne, čo naznačuje autozomálne recesívny typ dedičnosti, zatiaľ čo iné prípady sú výsledkom spontánnych mutácií.

Ako sa vyvíja Minkowského-Chauffardova choroba?

Súvisí s dedičnou poruchou membrány erytrocytov vo forme nedostatku určitých štrukturálnych proteínov (spektríny, ankyríny, aktíny). Tieto proteíny slúžia na udržanie bikonkávneho tvaru erytrocytov a zároveň im umožňujú deformáciu pri prechode úzkymi kapilárami. Existuje izolovaný čiastočný nedostatok spektrínu, kombinovaný nedostatok spektrínu a ankyrínu (30-60% prípadov), čiastočný nedostatok proteínu pásu 3 (15-40% prípadov), nedostatok proteínu 4.2 a ďalších, menej významných proteínov. Nedostatok týchto proteínov vedie k destabilizácii lipidovej štruktúry membrány erytrocytov a narúša sa fungovanie sodno-draselnej pumpy membrány. Zvyšuje sa priepustnosť erytrocytov pre sodíkové ióny. Sodík, ktorý vstupuje do bunky, so sebou ťahá vodu. Erytrocyt napučiavaním nadobúda guľovitý tvar - energeticky najvýhodnejší. V tomto prípade sa jeho priemer zmenšuje, ale jeho hrúbka sa zväčšuje. Takýto erytrocyt, kvôli zmenenej štruktúre membrány, nie je schopný transformácie pri prechode malými intersinusoidálnymi priestormi sleziny, kde je znížená koncentrácia glukózy a cholesterolu, čo prispieva k ešte väčšiemu opuchu erytrocytu. Tento prechod je sprevádzaný odlúčením lipidových štruktúr. Erytrocyt sa stáva čoraz defektnejším a menším. Takýto erytrocyt je makrofágmi sleziny vnímaný ako cudzí, zachytený a zničený. Dochádza tak k intracelulárnej hemolýze. Životnosť erytrocytov sa v dôsledku ich silného opotrebovania prudko skracuje (na 12-14 dní), pretože na odstránenie sodíkových iónov z bunky, ktoré do bunky vstupujú v nadmernom množstve, je potrebné viac energie. Zvyšuje sa kompenzačná erytrolýza v kostnej dreni. V dôsledku hemolýzy sa zvyšuje množstvo nepriameho bilirubínu v krvi, ale nedochádza k prudkému nárastu, pretože pečeň výrazne zvyšuje svoju funkčnú aktivitu: zvyšuje sa tvorba priameho bilirubínu, v dôsledku čoho sa zvyšuje jeho koncentrácia v žlči a obsah v žlčovodoch. V tomto prípade sa v žlčníku a žlčovodoch často tvoria bilirubínové kamene - vyvíja sa cholelitiáza. V dôsledku toho sa môže objaviť mechanická žltačka: zvyšuje sa množstvo stercobilinogénu a obsah urobilínu. Po dovŕšení 10 rokov sa žlčové kamene nachádzajú u polovice pacientov, ktorí nepodstúpili splenektómiu.

Patogenéza dedičnej sferocytózy (Minkowského-Chauffardova choroba)

Príznaky Minkowského-Chauffardovej choroby

Závažnosť a rozmanitosť klinického obrazu je určená typom štrukturálneho proteínu chýbajúceho v membráne erytrocytov (deficit α-reťazca spektrínu sa dedí autozomálne dominantne a je mierny, zatiaľ čo deficit beta-reťazca spôsobuje závažné ochorenie dedené autozomálne recesívne). V polovici prípadov sa dedičná sferocytóza prejavuje už v novorodeneckom období a napodobňuje obraz hemolytickej choroby novorodenca alebo dlhotrvajúcej konjugačnej hyperbilirubinémie. Klinický obraz hemolytickej krízy pozostáva z triády symptómov: bledosť, žltačka, splenomegália. Krízy môžu byť vyvolané infekčnými chorobami, užívaním viacerých liekov, ale môžu byť aj spontánne. V interkrízovom období sa pacienti nesťažujú, ale ich zväčšená slezina je vždy hmatateľná. Čím závažnejšie je ochorenie, tým výraznejšie sú určité fendtypické znaky, a to: vežovitá lebka, gotické podnebie, široký nosový chrbát, veľké medzery medzi zubami. Tieto zmeny v kostnom tkanive sú spojené s kompenzačnou hyperpláziou kostnej drene (erytroidný zárodok) a v dôsledku toho s osteoporózou plochých kostí. V závislosti od závažnosti dedičnej sférocytózy sa môže stupeň prejavu klinických príznakov líšiť. Niekedy môže byť žltačka jediným príznakom, pre ktorý pacient vyhľadá lekára. Práve na týchto jedincov sa vzťahuje známy výrok M. A. Chauffarda: „Sú skôr žltačkovití ako chorí.“ Popri typických klasických príznakoch ochorenia existujú aj formy dedičnej sférocytózy, keď môže byť hemolytická anémia tak dobre kompenzovaná, že sa pacient o ochorení dozvie až po príslušnom vyšetrení.

Príznaky dedičnej sferocytózy (Minkowského-Chauffardova choroba)

Komplikácie Minkowského-Chauffardovej choroby

Najčastejšou komplikáciou dedičnej sferocytózy je rozvoj cholelitiázy v dôsledku poruchy metabolizmu bilirubínu. Často sa rozvoj mechanickej žltačky pri cholelitiáze mylne považuje za hemolytickú krízu. V prítomnosti kameňov v žlčníku je indikovaná cholecystektómia spolu so splenektómiou. Vykonávanie iba cholecystektómie nie je vhodné, pretože prebiehajúca hemolýza skôr či neskôr povedie k tvorbe kameňov v žlčovodoch.

Tvorba trofických vredov je pomerne zriedkavá komplikácia, ktorá sa vyskytuje u detí. Vredy vznikajú v dôsledku deštrukcie červených krviniek, čo vedie k trombóze ciev a rozvoju ischémie.

Veľmi zriedkavo sa vyskytujú tzv. aregeneratívne alebo aplastické krízy, keď zvýšená hemolýza nie je niekoľko dní sprevádzaná zvýšenou erytropoézou. V dôsledku toho retikulocyty miznú z krvi, anémia sa rýchlo zvyšuje a hladina nepriameho bilirubínu klesá. V súčasnosti sa hlavná etiologická úloha v tejto komplikácii pripisuje parvovírusu (B 19).

[ 1 ]

Ako rozpoznať dedičnú sférocytózu?

Diagnóza tohto ochorenia je pomerne jednoduchá. Nasledujúce príznaky nepochybujú o diagnóze dedičnej sférocytózy: žltačka, deformácia tvárovej lebky, zväčšená slezina, sférocytóza erytrocytov, ich znížená osmotická rezistencia, vysoká retikulocytóza. Dôkladný zber anamnézy zohráva veľkú úlohu pri stanovení správnej diagnózy. Podobné príznaky sa spravidla vyskytujú u jedného z rodičov pacienta, hoci ich závažnosť môže byť odlišná (napríklad periodický ikterus skléry). V zriedkavých prípadoch sú rodičia úplne zdraví. Diagnostické ťažkosti sú často spôsobené cholelitiázou, ktorá zvyčajne sprevádza dedičnú mikrosférocytózu (v dôsledku tvorby bilirubínových kameňov v kanálikoch a žlčníku). Nepriama bilirubinémia, charakteristická pre hemolýzu, je pri cholelitiáze nahradená priamou bilirubinémiou - dochádza k mechanickej žltačke. Bolesť v oblasti žlčníka, určité zväčšenie pečene sú bežnými príznakmi dedičnej mikrosférocytózy. Pacienti sú často po mnoho rokov mylne považovaní za pacientov s ochorením žlčových ciest alebo pečene. Jedným z dôvodov nesprávnej diagnózy v tomto prípade je nedostatok informácií o retikulocytoch.

Laboratórna diagnostika zahŕňa množstvo štúdií.

Klinický krvný test - určuje sa normochrómna hyperregeneratívna anémia, mikrosferocytóza erytrocytov. Počas krízy sa môže vyskytnúť neutrofilná leukocytóza s posunom doľava. Charakteristické je zvýšenie ESR.

Biochemická analýza krvi odhaľuje zvýšenie nepriameho bilirubínu, sérového železa a LDH.

Je potrebné študovať osmotickú rezistenciu erytrocytov v roztokoch chloridu sodného rôznych koncentrácií. Pri dedičnej sférocytóze sa zaznamenáva pokles minimálnej osmotickej rezistencie, keď hemolýza najmenej rezistentných erytrocytov začína už pri koncentrácii chloridu sodného 0,6 – 0,7 % (norma je 0,44 – 0,48 %). Maximálna rezistencia sa môže zvýšiť (norma je 0,28 – 0,3 %). Medzi pacientmi s dedičnou sférocytózou sú jedinci, ktorí napriek zjavným zmenám v morfológii erytrocytov majú za normálnych podmienok normálnu osmotickú rezistenciu erytrocytov. V týchto prípadoch je potrebné ju študovať po predbežnej 24-hodinovej inkubácii erytrocytov.

Morfologické znaky erytrocytov pri dedičnej sférocytóze zahŕňajú guľovitý tvar (sférocyty), zmenšenie priemeru (priemerný priemer erytrocytu je <6,4 μm) a zväčšenie hrúbky (2,5-3 μm s normou 1,9-2,1 μm) s zvyčajne normálnym priemerným objemom erytrocytov. V tomto ohľade nie je vo väčšine buniek viditeľné žiadne centrálne prejasnenie, pretože erytrocyt sa mení z bikonkávneho na guľovitý.

Obsah hemoglobínu v erytrocytoch zostáva v rámci fyziologickej normy alebo mierne vyšší. Farebný index je blízky 1,0. Price-Jonesova erytrocytometrická krivka je natiahnutá, posunutá doľava.

Punkcia kostnej drene nie je povinná. Vykonáva sa iba v nejasných prípadoch. Myelogram by mal preukázať kompenzačné podráždenie erytroidnej hematopoetickej línie.

Na vykonanie diferenciálnej diagnostiky s imunitnými hemolytickými anémiami je potrebné vykonať Coombsov test. Pri dedičnej sferocytóze je negatívny.

Elektroforéza membránových proteínov erytrocytov v kombinácii s kvantitatívnym stanovením proteínov umožňuje definitívne a spoľahlivé potvrdenie diagnózy dedičnej sferocytózy.

Diferenciálna diagnostika

Sferocytóza erytrocytov a ďalšie príznaky hemolýzy (žltačka, zväčšená slezina, retikulocytóza) sa vyskytujú aj pri autoimunitných hemolytických anémiách. Na rozdiel od dedičnej mikrosferocytózy však pri týchto anémiách nie sú žiadne zmeny v lebečných kostiach ani príznaky dedičnej mikrosferocytózy u žiadneho z rodičov; pri prvých klinických prejavoch autoimunitnej hemolýzy nedochádza k významnému zväčšeniu sleziny ani k bolesti žlčníka, ale anizocytóza a poikilocytóza erytrocytov sú výraznejšie ako pri mikrosferocytóze. V pochybných prípadoch je potrebné vykonať Coombsov test, ktorý je vo väčšine prípadov autoimunitnej hemolytickej anémie pozitívny (priamy test) a pri dedičnej mikrosferocytóze negatívny.

Diagnóza dedičnej sferocytózy (Minkowského-Chauffardova choroba)

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Liečba Minkowského-Chauffardovej choroby

Liečba počas hemolytickej krízy spočíva v substitučnej terapii erytrocytmi pri poklese hemoglobínu pod 70 g/l. V niektorých prípadoch je na detoxikačné účely potrebná infúzna terapia. Pri vysokých hladinách bilirubínu je indikovaná liečba albumínom. Počas obdobia bez krízy by sa mala vykonávať liečba choleretickými liekmi. V prípade závažného priebehu ochorenia v kombinácii s oneskorením fyzického vývoja, sprevádzaným častými krízami vyžadujúcimi neustálu substitučnú liečbu, je indikovaná splenektómia. Okrem toho je indikáciou pre splenektómiu rozvoj hypersplenizmu. Splenektómia túto patológiu nevylieči, ale po odstránení sleziny hlavná platforma pre deštrukciu červených krviniek mizne a ich životnosť sa predlžuje. Hemolytické krízy sa u detí s odstránenou slezinou spravidla neopakujú. Existujú aj negatívne aspekty splenektómie. Odstránenie sleziny má negatívny vplyv na imunologickú reaktivitu detského tela, dochádza k zníženiu fagocytovej aktivity leukocytov a zvyšuje sa náchylnosť na parazitárne, plesňové a vírusové infekcie. Predpokladá sa, že odstránenie sleziny vedie k rozvoju syndrómu hyposplenizmu, ktorý sa prejavuje znížením vitality, duševnou labilitou a zníženou pracovnou schopnosťou. Potenciálnymi rizikovými faktormi splenektómie sú technické ťažkosti počas operácie u pacientov s veľkými orgánmi, rozvoj krvácania počas a po operácii, ako aj infekčné a septické komplikácie. Existujú prípady fatálnych bakteriálnych infekcií v neskorom pooperačnom období u detí, ktoré podstúpili splenektómiu vo veku mladších ako 5 rokov. Preto sa splenektómia vo veku mladšom ako 5 rokov neodporúča. Príprava na splenektómiu zahŕňa zavedenie pneumokokových a meningokokových vakcín 2 týždne pred operáciou, glukokortikoidov a IVIG. Počas nasledujúcich 2 rokov je indikované mesačné podávanie bicilínu-5. V posledných rokoch sa široko vykonáva laparoskopická splenektómia, ktorá má výrazne menej chirurgických a pooperačných komplikácií, zanecháva minimálnu kozmetickú vadu a umožňuje skrátiť pobyt pacienta v nemocnici. Alternatívou k splenektómii možno považovať endovaskulárnu oklúziu sleziny - zavedenie látok do slezinovej tepny, ktoré spôsobujú jej kŕč a následne vedú k rozvoju infarktu sleziny. 2-5% tkaniva po oklúzii orgánu si zachováva prekrvenie vďaka kolaterálom. Tým sa udržiava imunologická reaktivita tela, čo je dôležité pre pediatrickú prax. Táto operácia má minimálny počet komplikácií. V zahraničí sa najčastejšie používa proximálna embolizácia sleziny niekoľko dní pred splenektómiou, aby sa znížilo riziko komplikácií po operácii.

Ako sa lieči dedičná sferocytóza (Minkowského-Chauffardova choroba)?

Exodus

V miernych prípadoch ochorenia, ako aj v prípade včasnej splenektómie, je výsledok priaznivý. Priebeh dedičnej sferocytózy je vlnitý. Po rozvoji krízy sa klinické a laboratórne ukazovatele zlepšujú a dochádza k remisii, ktorá môže trvať niekoľko týždňov až niekoľko rokov.