Fanconiho syndróm

Fanconiho syndróm (de Toni-Debré-Fanconi) sa považuje za „závažnú“ tubulárnu dysfunkciu, ktorá sa vyznačuje zhoršenou reabsorpciou väčšiny látok a iónov (aminoacidúria, glukozúria, hyperfosfatúria, zvýšené vylučovanie bikarbonátu) a systémovými metabolickými zmenami.

Fanconiho syndróm zahŕňa viacero porúch reabsorpcie v proximálnych renálnych tubuloch, čo vedie ku glukozúrii, fosfatúrii, generalizovanej aminoacidúrii a zníženým koncentráciám bikarbonátu. Medzi príznaky u detí patrí podvýživa, neprospievanie a krivica; u dospelých príznaky zahŕňajú osteomaláciu a svalovú slabosť. Diagnóza je založená na prítomnosti glukozúrie, fosfatúrie a aminoacidúrie. Liečba zahŕňa náhradu nedostatku bikarbonátu a liečbu zlyhania obličiek.

[ 1 ]

Epidemiológia

Fanconiho syndróm sa vyskytuje v rôznych regiónoch sveta. Výskyt ochorenia je podľa súčasných údajov 1 z 350 000 novorodencov. Zrejme sa neberie do úvahy len Fanconiho syndróm, ale aj Fanconiho syndróm, ktorý sa vyvinul v novorodeneckom období.

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Príčiny Fanconiho syndróm

Fanconiho syndróm je vrodený alebo sa vyvíja ako súčasť získaných ochorení.

Povaha genetického defektu a primárneho biochemického produktu zostávajú nedostatočne objasnené. Predpokladá sa, že základom je buď anomália transportných proteínov renálnych tubulov, alebo génová mutácia, ktorá zabezpečuje menejcennosť enzýmov určujúcich reabsorpciu glukózy, aminokyselín a fosforu. Existujú dôkazy o primárnych mitochondriálnych poruchách pri Fanconiho syndróme. Genetický defekt určuje závažnosť ochorenia. Rozlišuje sa medzi kompletným a neúplným Fanconiho syndrómom, t. j. môžu byť prítomné všetky 3 hlavné biochemické defekty alebo iba 2 z nich.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Rizikové faktory

Fanconiho syndróm (de Toni-Debre-Fanconiho choroba) sa častejšie považuje za syndróm spojený s cystinózou, galaktozémiou, glykogenózami, tyrozinémiou, intoleranciou fruktózy, Wilsonovou-Konovalovovou chorobou, metachromatickou leukodystrofiou, deficitom pyruvátkarboxylázy, deficitom mitochondriálnej fosfoenolpyruvátkarboxykinázy, vystavením toxickým látkam (ifosfamid, aminoglykozidy, expirované tetracyklíny, ťažké kovy) alebo sa vyvíja v súvislosti so získanými ochoreniami, ako je amyloidóza, nedostatok vitamínu D atď. Podľa mnohých autorov však môže byť Fanconiho syndróm nezávislým ochorením, ktoré súvisí s najzávažnejšími ochoreniami podobnými krivici.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Patogenézy

V ruskej literatúre sa najčastejšie používa termín „Fanconiho syndróm“ alebo „Debre-de-Tony-Fanconiho syndróm“; bežné sú aj tieto termíny: „glukoamínfosfátový diabetes“, „glukozamínový diabetes“, „renálny nanizmus s vitamín D-rezistentnou krivicou“, „idiopatický renálny Fanconiho syndróm“, „hereditárny Fanconiho syndróm“. V zahraničnej literatúre sú najčastejšie termíny: „renálny Fanconiho syndróm“, „Fanconiho syndróm“, „primárny de-Tbni-Debre-Fanconiho syndróm“, „hereditárny Fanconiho syndróm“ atď.

Klinické a experimentálne údaje potvrdzujú poruchu transmembránového transportu v proximálnych stočených tubuloch nefrónu. Stále nie je jasné, či je základom ochorenia štrukturálna alebo biochemická porucha. Zmeny podobné krivici sa vyvíjajú buď v dôsledku kombinovaného účinku acidózy a hypofosfatémie, alebo iba hypofosfatémie. Podľa niektorých výskumníkov je patológia založená na znížení intracelulárnych rezerv ATP.

Hereditárny Fanconiho syndróm je zvyčajne spojený s inými vrodenými ochoreniami, najmä s cystinózou. Fanconiho syndróm môže byť tiež spojený s Wilsonovou chorobou, dedičnou intoleranciou fruktózy, galaktozémiou, chorobami ukladania glykogénu, Loweho syndrómom a tyrozinémiou. Typ dedičnosti sa líši v závislosti od pridruženého ochorenia.

Získaný Fanconiho syndróm môže byť spôsobený rôznymi liekmi vrátane niektorých protirakovinových chemoterapeutických liekov (napr. ifosfamid, streptozocín), antiretrovírusových liekov (napr. didanozín, cidofovir) a expirovaného tetracyklínu. Všetky tieto lieky sú nefrotoxické. Fanconiho syndróm sa môže vyvinúť aj pri transplantácii obličiek, mnohopočetnom myelóme, amyloidóze, intoxikácii ťažkými kovmi a inými chemickými látkami alebo pri nedostatku vitamínu D.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Príznaky Fanconiho syndróm

Príznaky Fanconiho syndrómu sú rôzne. U detí sa príznaky často podobajú fosfátovému diabetu. U dospelých sa pozoruje polyúria, hypostenúria, svalová slabosť a bolesť kostí. Možná je arteriálna hypertenzia a ak sa nelieči, môže sa vyvinúť chronické zlyhanie obličiek.

Prvé príznaky ochorenia sa spravidla prejavujú v prvom roku života dieťaťa. Avšak u 10 detí s Toni-Debre-Fanconiho chorobou, ktoré sme pozorovali, sa prvé príznaky objavili po roku a pol života. Najprv púta pozornosť polyúria a polydipsia, subfebrilná teplota, vracanie a pretrvávajúca zápcha. Dieťa začína zaostávať vo fyzickom vývoji, objavujú sa kostné deformácie, najmä v dolných končatinách valgózneho alebo varózneho typu. Vyvíja sa svalová hypotónia a vo veku 5-6 rokov deti nedokážu samostatne chodiť. S progresiou tubulárnych porúch do 10-12 rokov života sa môže vyvinúť chronické zlyhanie obličiek. Okrem vyššie uvedených príznakov sa zisťujú patologické zmeny aj v iných orgánoch. Z 10 vyššie uvedených detí, ktoré boli pod naším pozorovaním, malo 7 oftalmologické abnormality, 6 patológiu CNS, 5 kardiovaskulárnu patológiu a anatomické abnormality močového systému, 4 mali patológiu ORL a gastrointestinálneho traktu a v ojedinelých prípadoch endokrinné poruchy a stavy imunodeficiencie.

Formuláre

Idiopatická (primárna):

• dedičné (autozomálne dominantné, autozomálne recesívne, viazané na X chromozóm);
• sporadické;
• Dentov syndróm.

Sekundárne:

• V prípade vrodených porúch metabolizmu alebo transportu:
  • cystinóza;
  • tyrozinémia typu I;
  • glykogenóza typu XI;
  • galaktozémia;
  • vrodená intolerancia fruktózy;
  • Wilsonova-Konovalovova choroba.
• Pri získaných ochoreniach:
  • paraproteinémia (mnohopočetný myelóm, ochorenie ľahkých reťazcov);
  • tubulointersticiálna nefropatia;
  • nefrotický syndróm;
  • nefropatia po transplantácii obličiek;
  • zhubné nádory (paraneoplastický syndróm).
• V prípade intoxikácie:
  • ťažké kovy (ortuť, olovo, kadmium, urán);
  • organické látky (toluén, kyselina maleínová, lyzol);
  • lieky (platinové prípravky, expirovaný tetracyklín, gentamicín).
• Ťažké popáleniny.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Diagnostika Fanconiho syndróm

Na potvrdenie diagnózy sú potrebné röntgenové vyšetrenia kostí a rozsiahle laboratórne testy krvi a moču.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Laboratórna diagnostika Fanconiho syndrómu

V biochemickom krvnom teste sa za charakteristické znaky považujú zníženie obsahu vápnika (<2,1 mmol/l), fosforu (<0,9 mmol/l), zvýšenie aktivity alkalickej fosfatázy, metabolická acidóza (BE = 10-12 mmol/l). Zisťuje sa glukozúria, fosfatúria, generalizovaná hyperaminocidúria (až do 2-2,5 g/24 h). V tomto prípade sa zaznamenáva strata glycínu, alanínu, prolínu, kyseliny glutámovej, teda porušenie všetkých membránových transportných systémov v tubuloch. Charakteristická je tubulárna proteinúria - prítomnosť ľahkých reťazcov imunoglobulínov, lyzozýmu, beta2 mikroglobulínov v moči. Zaznamenáva sa zníženie koncentrácie sodíka a draslíka v krvi, zvýšenie klírensu kyseliny močovej so znížením jej obsahu v krvi. Nadmerná strata bikarbonátov močom vedie k výraznému obrazu metabolickej acidózy. Bola zistená bioenergetická porucha vo forme zníženej aktivity enzýmov energetického metabolizmu: a-glycerofosfátdehydrogenázy, glutamátdehydrogenázy, sukcinátdehydrogenázy. Zároveň takmer všetci pacienti vykazovali poruchu peroxidácie vo forme zvýšenej hladiny kyseliny mliečnej a pyrohroznovej v krvi.

Laboratórne testy

• Generalizovaná aminoacidúria.
• Proximálna renálna tubulárna acidóza s bikarbonátúriou.
• Fosfatúria, hypofosfatémia, fosfátový diabetes.
• Hypostenúria, polyúria.
• Tubulárna proteinúria (beta ₂ -mikroglobulín, ľahké reťazce imunoglobulínov, proteíny s nízkou molekulovou hmotnosťou).
• Hypokaliémia.
• Hypokalciémia.
• Hyponatrémia.
• Hyperurikozúria.

[ 29 ], [ 30 ]

Inštrumentálna diagnostika Fanconiho syndrómu

Röntgenové snímky kostí sa široko používajú ako povinné inštrumentálne vyšetrenia v diagnostike Fanconiho syndrómu na zistenie deformácií končatín a porúch štruktúry kostného tkaniva - osteoporózy (zvyčajne systémovej) a oneskorenia v raste kostného tkaniva oproti kalendárnemu veku dieťaťa. Kostné tkanivo sa vyznačuje hrubou vláknitou štruktúrou, často sa zisťuje epifyziolýza. V distálnych častiach stehennej kosti a proximálnych častiach holennej kosti sa zisťuje bunková štruktúra kostného tkaniva a ostrohovité útvary. Osteoporóza sa zisťuje v neskorších štádiách ochorenia, možné sú zlomeniny tubulárnych kostí. Na stanovenie závažnosti osteoporózy sa používa röntgenová denzitometria.

Rádioizotopové štúdie odhaľujú akumuláciu rádioizotopov v kostných zónach pacienta s intenzívnym rastom.

Morfologické vyšetrenie biopsií kostného tkaniva odhaľuje narušenú štruktúru kostných trámov, odhaľuje medzery a slabú mineralizáciu kostí.

Nefrobiopsia odhalí zvláštny obraz proximálnych tubulov (tvarom pripomínajú „labutie krk“), epitelovú atrofiu a intersticiálnu fibrózu. Glomeruly sú do procesu zapojené v úplne posledných štádiách ochorenia. Elektrónovo-mikroskopické vyšetrenie odhalí veľké množstvo mitochondrií v epiteli.

[ 31 ], [ 32 ]

Príklady formulácie diagnózy

Fanconiho syndróm. OMIM-134 600. Chronické zlyhanie obličiek, terminálne štádium. Sekundárna hyperparatyreóza. Systémová osteoporóza. Varusová deformácia končatín.

Glykogenéza typu I. Fanconiho syndróm. Chronické zlyhanie obličiek I. štádia.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ]

Odlišná diagnóza

Diferenciálna diagnostika sa vykonáva so všetkými ochoreniami, pri ktorých sa vyvíja Fanconiho syndróm. Patria sem nasledujúce dedičné ochorenia:

• galaktozémia;
• glykogenóza typu I;
• tyrozinémia;
• cystinóza;
• osteogenesis imperfecta;
• Konovalovova-Wilsonova choroba;
• talasémia;
• vrodený nefrotický syndróm;
• renálna tubulárna acidóza.

Okrem dedičných ochorení sa diferenciálna diagnostika vykonáva aj so získanými patologickými stavmi:

• otrava ťažkými kovmi, chemikáliami a liekmi, najmä tými, ktorých dátum spotreby uplynul;
• sekundárna hyperparatyreóza;
• ťažké popáleniny;
• mnohopočetný myelóm;
• cukrovka (cukrovka).

[ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]

Liečba Fanconiho syndróm

Liečba Fanconiho syndrómu je zameraná na korekciu hypokaliémie, proximálnej renálnej tubulárnej acidózy a iných elektrolytových porúch. Liečba fosfátového diabetu sa vykonáva podľa všeobecných pravidiel. Pacientom s Fanconiho syndrómom sa má odporučiť, aby pili dostatok tekutín.

Pri sekundárnom Fanconiho syndróme sa jeho príznaky zmierňujú alebo úplne vymiznú pri úspešnej liečbe základného ochorenia.

Ciele liečby

Nelieková a medikamentózna liečba pacientov s Fanconiho chorobou sú si v podstate veľmi blízke, pretože zahŕňajú korekciu elektrolytových porúch (eliminácia nedostatku draslíka a bikarbonátu), posuny v acidobázickej rovnováhe. Nevyhnutná je aj symptomatická liečba.

Diétna terapia

Keďže je potrebné obmedziť vylučovanie aminokyselín obsahujúcich síru, ako diétne prostriedky sú vhodné zemiakové a kapustové potraviny. Odporúča sa vykonávať liečbu aktívnymi prípravkami vitamínu D s diétou, ktorá obmedzuje soľ, vrátane produktov, ktoré majú alkalizačný účinok: mlieko, ovocné šťavy. Je potrebné hojne používať prípravky obsahujúce draslík, mali by ste jesť sušené slivky, sušené marhule, hrozienka. Pri výraznom nedostatku draslíka je vhodné pridať panangín alebo asparkam. Ak je acidóza výrazná, potom jedna diéta nestačí, mali by sa použiť zmesi hydrogénuhličitanu sodného a citrátu.

[ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]

Liečba Fanconiho syndrómu liekmi

Na odstránenie porúch metabolizmu fosforu a vápnika sa široko používajú aktívne prípravky vitamínu D: l,25(OH)D3 _alebo l(OH)D3 _. Počiatočné dávky vitamínu D3 _sú 10 000 – 15 000 IU denne, potom sa dávka postupne zvyšuje na maximum – 100 000 IU denne. Dávka vitamínu D3 sa zvyšuje _pod kontrolou hladiny vápnika a fosforu v krvi a po normalizácii týchto ukazovateľov sa vysadí. Predpísanie prípravkov vápnika a fytínu je povinné. Liečba sa vykonáva v opakovaných cykloch, aby sa zabránilo relapsu. S normalizáciou metabolizmu fosforu a vápnika a vymiznutím príznakov acidózy sú indikované masáže a soľno-borové kúpele.

[ 50 ]

Chirurgická liečba Fanconiho syndrómu

V prípade závažných deformácií kostí je indikovaná chirurgická korekcia, ktorá sa vykonáva so stabilnou klinickou a laboratórnou remisiou trvajúcou najmenej 1,5 roka.

[ 51 ], [ 52 ]

Indikácie pre konzultáciu s inými špecialistami

V prípade výrazných zmien v obličkách: vysoká proteinúria, hypertenzia, anatomické anomálie - sú indikované konzultácie s nefrológom a urológom. V prípade hyperparatyreózy je povinná konzultácia s endokrinológom. V prípadoch oftalmologických porúch - oftalmológ.

[ 53 ], [ 54 ], [ 55 ], [ 56 ]

Indikácie pre hospitalizáciu

Indikácie pre hospitalizáciu: závažné metabolické poruchy a deformácia kostry.

[ 57 ], [ 58 ]

Prevencia

Prevencia primárnej dedičnej tubulopatie - Fanconiho syndrómu - včasné lekárske a genetické poradenstvo v prípade výskytu takéhoto ochorenia v rodine. Genetické riziko pre súrodencov je 25 %.

[ 59 ], [ 60 ], [ 61 ]

Predpoveď

Prognóza ochorenia je zvyčajne spojená so závažnými zmenami v obličkovom parenchýme: pyelonefritída, tubulointersticiálna nefritída, chronické zlyhanie obličiek. Vývoj chronického zlyhania obličiek si vyžaduje substitučnú liečbu.

[ 62 ], [ 63 ], [ 64 ], [ 65 ]