Eozinofilné ochorenia pľúc: príčiny, príznaky, diagnostika, liečba

Pľúcna eozinofília je skupina stavov, pri ktorých sa eozinofily hromadia v pľúcnom parenchýme a bronchoalveolárnej tekutine, často v spojení s eozinofíliou periférnej krvi, čo vedie k zápalu, infiltrátom a respiračným symptómom. Táto skupina zahŕňa akútne a chronické eozinofilné pneumónie, alergickú bronchopulmonálnu mykózu, liekové a parazitárne varianty a pľúcne prejavy hypereozinofilného syndrómu. [1]

Klinický obraz sa líši od fulminantného nástupu s respiračným zlyhaním pri akútnej eozinofilnej pneumónii až po subakútny priebeh s relapsmi pri chronickej eozinofilnej pneumónii. Presné overenie príčiny je dôležité, pretože terapeutické prístupy sa líšia, od vysadenia liekov a antihelmintickej liečby až po systémové glukokortikosteroidy a cielené biologické liečivá. [2]

Zvýšený podiel eozinofilov v bronchoalveolárnej lavážnej tekutine sa považuje za kľúčový diagnostický znak. Prahová hodnota 20 – 25 percent silne podporuje diagnózu eozinofilnej alveolitídy a pomáha ju odlíšiť od iných intersticiálnych a infekčných procesov. Interpretácia však musí zohľadniť kontext vrátane načasovania ochorenia, užívania liekov a sprievodných infekcií. [3]

Klasifikácia podľa etiológie a fenotypu zlepšuje prognózu a výber liečby. Nedávne prehľady zdôrazňujú úlohu multidisciplinárneho prístupu zahŕňajúceho pneumológa, rádiológa, patológa a špecialistu na infekčné choroby pre presnú klasifikáciu a posúdenie rizika relapsu alebo fibrózy. [4]

Epidemiológia

Pľúcna eozinofília je relatívne zriedkavá a predstavuje malú časť všetkých intersticiálnych ochorení pľúc, ale jej výskyt sa líši v závislosti od regiónu kvôli rozdielom v expozícii, záťaži parazitmi a liekovom profile populácie. Alergická bronchopulmonálna mykóza predstavuje významnú časť prípadov u pacientov s astmou. [5]

Akútna eozinofilná pneumónia je častejšia u mladých dospelých a môže byť vyvolaná intenzívnym vystavením vplyvom prostredia vrátane zmien v inhalačných vzorcoch, ako je napríklad rýchlo sa zvyšujúce fajčenie tabaku alebo vystavenie aerosólom. Ochorenie sa môže vyvinúť v priebehu niekoľkých dní a vyžaduje si urgentnú starostlivosť. [6]

Chronická eozinofilná pneumónia je častejšia u žien stredného veku, často je spojená s astmou a vyznačuje sa tendenciou k relapsu po vysadení alebo rýchlom znižovaní dávky glukokortikosteroidov. To zaťažuje systém zdravotnej starostlivosti kvôli dlhodobému monitorovaniu a opakovaným liečebným cyklom. [7]

Príchod cielených terapií vrátane liekov proti interleukínu-5 a receptoru interleukínu-5 rozšíril možnosti pre refraktérne prípady, ale takéto liečby sa stále zameriavajú na obmedzené podskupiny a vyžadujú si výber na základe fenotypu a dostupnosti liekov. [8]

Dôvody

Etiologické spektrum zahŕňa neinfekčné imunitné procesy, infekcie, lieky a systémové ochorenia. Medzi neinfekčné príčiny patria idiopatické akútne a chronické formy, alergická bronchopulmonálna mykóza, eozinofilná granulomatóza s polyangiitídou a eozinofilné fenotypy astmy. Infekčné príčiny sú prevažne parazitárne, menej často bakteriálne alebo plesňové. [9]

Eozinofilná pneumónia vyvolaná liekmi bola opísaná pri použití širokej škály liekov, od antibiotík až po nesteroidné protizápalové lieky a antineoplastické látky. Ak existuje podozrenie, liek sa má okamžite vysadiť a po liečbe sa má vyhodnotiť odpoveď na liečbu. [10]

Alergická bronchopulmonálna mykóza, najčastejšie spôsobená aspergilmi, sa vyvíja u pacientov s astmou alebo cystickou fibrózou. Je charakterizovaná imunitnou hyperreaktivitou na hubové antigény, čo vedie k tvorbe hlienových zátok a bronchiektázií, čo vedie k eozinofilnému zápalu, exacerbáciám a progresívnej prestavbe priedušiek. [11]

Parazitárne infestácie migrujúce cez pľúca môžu spôsobiť výraznú eozinofíliu krvi a pľúcne príznaky. V endemických oblastiach a s relevantnou cestovateľskou anamnézou by sa mali pred začatím imunosupresie vylúčiť parazitárne príčiny. [12]

Rizikové faktory

Akútna eozinofilná pneumónia sa spája s intenzívnou inhalačnou expozíciou – napríklad s náhlym začatím alebo zvýšením fajčenia, expozíciou dymu alebo aerosólom. V niektorých prípadoch boli spúšťačom zmeny v inhalačných vzorcoch počas krátkeho časového obdobia. [13]

Pri chronickej eozinofilnej pneumónii sú rizikovými faktormi súbežná astma a atopia. Recidívy sa s väčšou pravdepodobnosťou vyskytnú pri rýchlom znížení dávky alebo predčasnom vysadení glukokortikosteroidov, ako aj pri pokračujúcom vystavení alergénom v domácnosti. [14]

Pri alergickej bronchopulmonálnej mykóze zohráva kľúčovú úlohu kolonizácia dýchacích ciest hubami a senzibilizácia voči nim. Prítomnosť bronchiektázií, vysoké koncentrácie imunoglobulínu E a eozinofílie v krvi zvyšujú pravdepodobnosť diagnózy a nepriaznivého priebehu s častými exacerbáciami. [15]

Parazitárne príčiny sa stávajú častejšími pri cestovaní do endemických oblastí, práci so zvieratami a konzumácii nedostatočne tepelne upravených potravín. Včasný zber epidemiologickej anamnézy pomáha predchádzať chybnej imunosupresii. [16]

Patogenéza

Eozinofily, aktivované cytokínovými kaskádami, predovšetkým interleukínom-5, migrujú do pľúcneho tkaniva, kde uvoľňujú zápalové mediátory, zvyšujú vaskulárnu permeabilitu a podporujú alveolárne infiltráty. Ak spúšťač pretrváva, vyvíja sa chronický zápal s rizikom remodelácie a zníženej difúznej kapacity. [17]

Pri alergickej bronchopulmonálnej mykóze sú na tvorbe hlienových zátok, bronchiektázii a ukladaní plesňových elementov zapojené mechanizmy sprostredkované imunoglobulínom E a mechanizmy nezávislé od imunoglobulínu E, čo vedie k eozinofilnému zápalu a bronchiálnej obštrukcii. [18]

Liekom indukované a parazitárne varianty spúšťajú podobnú terminálnu slučku aktivácie eozinofilov, ale eliminácia kauzálneho faktora môže kaskádu rýchlo prerušiť. To vysvetľuje výraznú citlivosť mnohých foriem na steroidy po eliminácii spúšťača. [19]

V mnohých prípadoch s ťažkou astmou a chronickou eozinofilnou pneumóniou vedie cielené potlačenie interleukínu-5 alebo jeho receptora k zníženiu eozinofilného zápalu a k šetreniu steroidov, čo potvrdzuje kľúčovú úlohu tejto osi. [20]

Príznaky

Akútna eozinofilná pneumónia sa prejavuje horúčkou, zhoršujúcou sa dýchavičnosťou, suchým kašľom, myalgiou a niekedy rýchlo sa rozvíjajúcim respiračným zlyhaním. Často je potrebná hospitalizácia a kyslíková podpora. Príznaky sa zhoršujú v priebehu niekoľkých dní. [21]

Chronická eozinofilná pneumónia sa vyvíja subakútne, s týždenným alebo mesačným priebehom, charakterizovaná neproduktívnym kašľom, dýchavičnosťou pri námahe, nočným potením a úbytkom hmotnosti. Príznaky sa rýchlo zlepšujú pri liečbe glukokortikosteroidmi, ale po znížení dávky majú tendenciu sa vracať. [22]

Alergická bronchopulmonálna mykóza je sprevádzaná exacerbáciami astmy, produktívnym kašľom s hlienovými zátkami, sipotom a niekedy hemoptýzou. Dlhodobá progresia vedie k bronchiektázii a zníženiu kvality života. [23]

Liekom indukované a parazitárne varianty môžu napodobňovať infekčnú pneumóniu. Prítomnosť eozinofílie v krvi, zodpovedajúca anamnéza a charakteristické tomografické znaky by mali naznačovať eozinofilnú povahu procesu. [24]

Formy a štádiá

Rozlišujú sa idiopatické formy: akútna a chronická eozinofilná pneumónia, ako aj sekundárne formy: alergická bronchopulmonálna mykóza, liekové a parazitárne varianty, eozinofilná granulomatóza s polyangiitídou a pľúcne prejavy hypereozinofilného syndrómu. Klasifikácia podľa etiológie riadi diagnostiku a liečbu. [25]

Akútna forma sa prejavuje ako rýchlo progresívna lézia s výraznou alveolárnou zápalovou aktivitou, často s normálnou alebo stredne ťažkou eozinofíliou krvi na začiatku, ale s vysokým podielom eozinofilov v bronchoalveolárnom výplachu. Chronická forma má pomalšiu progresiu a výraznú eozinofíliu krvi. [26]

Alergická bronchopulmonálna mykóza je charakterizovaná fázami exacerbácie a remisie na pozadí základnej astmy, s možnosťou progredovania do bronchiektázie a fixnej obštrukcie. Včasná diagnóza a antimykotická liečba v kombinácii s protizápalovou stratégiou znižujú riziko štrukturálnych zmien. [27]

Závažnosť je určená závažnosťou respiračného zlyhania, objemom infiltrátov, funkciou pľúc a úrovňou eozinofílie, ktorá sa používa na výber intenzity terapie a frekvencie monitorovania. [28]

Komplikácie a následky

Bez včasnej diagnózy a liečby môže dôjsť k progresívnemu zlyhaniu dýchania, vzniku sekundárnej infekcie a pľúcnej hypertenzii. V akútnej forme sa tieto udalosti môžu vyvinúť rýchlo a vyžadovať si intenzívnu starostlivosť. [29]

Chronická forma je náchylná na recidívu, čo so sebou prináša preťaženie steroidmi a súvisiace nežiaduce účinky vrátane metabolických porúch, osteoporózy a rizika infekcií. To stimuluje hľadanie stratégií šetriacich steroidy, vrátane inhalačných látok a biologickej terapie. [30]

Alergická bronchopulmonálna mykóza spôsobuje bronchiektázie, hlienové zátky a fixnú obštrukciu, čo zhoršuje prognózu a zvyšuje riziko hospitalizácie. Opakujúce sa infekcie vyžadujú dlhodobé pozorovanie a komplexnú liečbu. [31]

Oneskorenie pri vylúčení parazitárnej príčiny môže viesť k neprimeranej imunosupresii a závažným komplikáciám. Preto by sa u rizikových pacientov malo pred začatím liečby systémovými steroidmi vykonať príslušné vyšetrenie. [32]

Diagnostika

Diagnóza je založená na kombinácii klinického obrazu, laboratórnych údajov, zobrazovacích vyšetrení a bronchoskopie s bronchoalveolárnou lavážou. Zvýšený počet eozinofilov v bronchoalveolárnej tekutine silne podporuje diagnózu pľúcnej eozinofílie. Pre akútnu formu sú typické hodnoty najmenej 25 percent, hoci prahové hodnoty sa líšia podľa štádia. [33]

Kritériá pre akútnu eozinofilnú pneumóniu zahŕňajú akútny nástup respiračného ochorenia do 1 mesiaca, bilaterálne infiltráty na zobrazovacích vyšetreniach, hypoxémiu, eozinofíliu v bronchoalveolárnej lavážnej tekutine a vylúčenie alternatív vrátane infekcií. Tieto orientačné body pomáhajú odlíšiť ju od iných akútnych intersticiálnych procesov.[34]

Chronická eozinofilná pneumónia je charakterizovaná periférnymi subpleurálnymi infiltrátmi na vysokorozlišovacej počítačovej tomografii (HDCT), výraznou krvnou eozinofíliou a rýchlou odpoveďou na glukokortikosteroidy s rizikom relapsu po znížení dávky. Kľúčovým zostáva overenie kauzálneho faktora. [35]

Ak existuje podozrenie na alergickú bronchopulmonálnu mykózu, používajú sa kritériá, ktoré zohľadňujú senzibilizáciu na hubové antigény, zvýšené hladiny imunoglobulínu E, eozinofíliu v krvi a charakteristické zmeny na počítačovej tomografii – centrálnu bronchiektáziu a hlienové zátky. [36]

Testy a inštrumentálna diagnostika

Pri podozrení na alergickú bronchopulmonálnu mykózu je povinný kompletný krvný obraz s počtom leukocytov, biochemickými vyšetreniami a markermi zápalu, analýza spúta a imunologické testy na senzibilizáciu na hubové antigény. Ak existuje riziko parazitózy, vykonáva sa sérológia a ďalšie špecifické testy. [37]

Vyšetrenia počítačovou tomografiou s vysokým rozlíšením (HDCT) v akútnej forme ukazujú difúzne opacity typu matného skla a oblasti konsolidácie, zatiaľ čo v chronickej forme sú prítomné periférne subpleurálne infiltráty, niekedy nazývané „reverzný znak“ kvôli ich periférnemu rozšíreniu. Bronchiektázie a hlienové zátky sú charakteristické pre alergickú bronchopulmonálnu mykózu. [38]

Bronchoskopia s bronchoalveolárnou lavážou je kľúčovým krokom pri potvrdení eozinofilnej alveolitídy, vylúčení infekcie a usmernení ďalšej liečby. Následné vyšetrenia sa používajú v prípadoch dlhotrvajúceho alebo recidivujúceho ochorenia. [39]

Funkčné respiračné testy často odhaľujú reštriktívne zmeny pri pneumónii a obštrukčnú zložku pri alergickej bronchopulmonálnej mykóze a astme. Zmeny vitálnej kapacity pľúc a difúznej kapacity odrážajú účinnosť liečby a riziko relapsu. [40]

Diferenciálna diagnostika

Medzi hlavné alternatívy patria infekčné pneumónie, iné intersticiálne ochorenia pľúc, syndróm pľúcneho krvácania, vaskulitída, hypersenzitívna pneumonitída a poranenia vyvolané liekmi. Porovnanie klinického obrazu, údajov z bronchoalveolárnej laváže, sérológie a zobrazovacích metód môže pomôcť zúžiť oblasť výskumu. [41]

V prípadoch akútneho nástupu s hypoxémiou sa rozlišuje od syndrómu akútnej respiračnej tiesne, vírusových a atypických infekcií. Vysoký podiel eozinofilov v bronchoalveolárnej tekutine a rýchla reakcia na steroidy podporujú eozinofilnú povahu. [42]

Chronický variant sa musí odlišovať od sarkoidózy, hypersenzitívnej pneumonitídy a organizujúcej sa pneumónie. Periférne rozloženie infiltrátov a výrazná krvná eozinofília s rýchlou steroidnou odpoveďou sú typické pre chronickú eozinofilnú pneumóniu. [43]

Pri alergickej bronchopulmonálnej mykóze sa musí vylúčiť izolovaná astma a iné príčiny bronchiektázie. Prítomnosť senzibilizácie na hubové antigény a rádiologická triáda zvyšuje pravdepodobnosť diagnózy a usmerňuje liečbu. [44]

Liečba

Základným princípom je eliminácia kauzálneho faktora. V prípade medikamentózneho variantu je potrebné okamžité vysadenie lieku; v prípade parazitárnej etiológie sa odporúča špecifická antihelmintická liečba. Vo všetkých prípadoch sa zvažuje potreba a trvanie protizápalovej liečby. [45]

Pri akútnej eozinofilnej pneumónii systémové glukokortikosteroidy u väčšiny pacientov prinášajú rýchle klinické a rádiologické zlepšenie. Podpora kyslíkom a v prípade zhoršenia je nevyhnutná včasná eskalácia liečby. Trvanie liečby sa individualizuje na základe regresie symptómov. [46]

Chronická eozinofilná pneumónia dobre reaguje na glukokortikosteroidy, ale pri rýchlom vysadení sú relapsy bežné. Preto sa diskutuje o pomalom znižovaní dávky, používaní vysokých dávok inhalačných steroidov ako možnosti šetriacej steroidy a pravidelnom monitorovaní. Biologické liečivá, najmä anti-interleukín-5 a anti-receptor interleukínu-5, sa skúmajú pre refraktérne prípady. [47]

Alergická bronchopulmonálna mykóza sa lieči systémovými glukokortikosteroidmi a antimykotickými látkami, pričom súčasné odporúčania umožňujú monoterapiu každou triedou v špecifických klinických situáciách aj ich kombináciu. V refraktérnych prípadoch sa podľa potreby diskutuje o stratégiách proti imunoglobulín-E a interleukín-5. [48]

Prevencia

Prevencia zahŕňa racionálne podávanie liekov na základe bezpečnostného profilu, včasné rozpoznanie nežiaducich reakcií a vzdelávanie pacientov o hlásení nových príznakov po začatí liečby. V endemických oblastiach sú dôležité hygienické opatrenia a diétne odporúčania. [49]

U pacientov s alergickou bronchopulmonálnou mykózou je prevencia relapsu založená na kontrole astmy, starostlivosti o prostredie, pravidelnom monitorovaní a včasnom eskalovaní liečby pri príznakoch exacerbácie. Individualizované plány znižovania dávky steroidov pomáhajú znížiť riziko relapsu. [50]

Predpoveď

Pri akútnej eozinofilnej pneumónii je prognóza priaznivá pri včasnom začatí liečby steroidmi a absencii závažných komplikácií. Väčšina pacientov dosiahne úplnú remisiu, hoci je potrebné monitorovanie relapsu a vylúčenie kauzálneho faktora. [51]

Chronická forma je náchylná na recidívu, ale kontrolovaným znižovaním dávky, stratégiami šetriacimi steroidy a cielenou terapiou u refraktérnych pacientov je možné udržať remisiu a znížiť kumulatívnu záťaž steroidmi. Pri alergickej bronchopulmonálnej mykóze závisí prognóza od kontroly zápalu a prevencie štrukturálnych zmien v prieduškách. [52]

Tabuľky

Tabuľka 1. Klasifikácia pľúcnej eozinofílie

Kategória	Príklady	Kľúčové vlastnosti
Idiopatické	Akútna a chronická eozinofilná pneumónia	Akútny - rýchly nástup, chronický - subakútny priebeh a relapsy
Infekčné	Parazitárne infestácie s pľúcnou fázou	Často výrazná krvná eozinofília, epidemiologická anamnéza
Liečivé	Antibiotiká, protinádorové liečivá, iné triedy	Zlepšenie po vysadení podozrivého lieku
Imunitný	Alergická bronchopulmonálna mykóza, eozinofilná granulomatóza s polyangiitídou	Senzibilizácia na hubové antigény, bronchiektázia, systémové prejavy pri vaskulitíde

Tabuľka 2. Diagnostické orientačné body pre bronchoalveolárnu laváž

Indikátor	Približné prahové hodnoty	Komentár
Počet eozinofilov	≥ 20 – 25 percent podporuje diagnózu	Obzvlášť informatívne v akútnej forme
Mikrobiológia	Vylúčenie infekcií	Dôležité informácie pred začatím imunosupresie
Dynamika	Zníženie počas terapie	Používa sa na monitorovanie odozvy

Tabuľka 3. Vzory počítačovej tomografie

Nozológia	Bežné znaky	Praktický tip
Akútna eozinofilná pneumónia	Obojstranné matné sklo, tesnenia	Koreluje s akútnym alveolárnym zápalom
Chronická eozinofilná pneumónia	Periférne subpleurálne infiltráty	Rýchla reakcia na steroidy, riziko relapsu
Alergická bronchopulmonálna mykóza	Centrálna bronchiektázia, hlienové zátky	Súvisí s astmou a senzibilizáciou na huby

Tabuľka 4. Liečba podľa etiológie

Situácia	Prvý riadok	Okrem toho	Poznámky
Akútna eozinofilná pneumónia	Systémové glukokortikosteroidy	Podporná kyslíková terapia	Rýchla klinická odpoveď
Chronická eozinofilná pneumónia	Pomaly znižované dávky glukokortikosteroidov	Vysoké dávky inhalačných steroidov, biologické lieky na relapsy	Kontrola relapsu a šetrenie steroidov
Alergická bronchopulmonálna mykóza	Glukokortikosteroidy alebo antimykotiká	Kombinácia tried, biopreparáty podľa indikácií	Riaďte sa aktuálnymi odporúčaniami

Tabuľka 5. Varovné signály v prospech alternatívnej diagnózy

Prihlásiť sa	Možná alternatíva	Akcia
Absencia eozinofílie v bronchoalveolárnej tekutine	Iné intersticiálne ochorenia, infekcie	Rozšírte vyhľadávanie, odložte imunosupresiu
Lokálna kavitácia, výrazná neutrofília	Bakteriálna alebo plesňová infekcia	Cielená mikrobiológia, antiinfekčná terapia
Hemoptýza s anémiou	Pľúcne krvácanie, vaskulitída	Imunologický profil, konzultácia s reumatológom

Tabuľka 6. Recidívy a prístupy šetriace steroidy pri chronickej eozinofilnej pneumónii

Stratégia	Dôkazová základňa	Očakávaný účinok
Pomalé znižovanie dávky glukokortikosteroidov	Historické kohortové pozorovania	Zníženie frekvencie relapsov
Vysoké dávky inhalačných steroidov	Pozorovacie údaje a skoré štúdie	Zníženie zaťaženia systému
Anti-interleukín-5 a anti-receptor interleukínu-5	Série prípadov a recenzie	Znížená recidíva a potreba steroidov

Často kladené otázky

• Aká spoľahlivá je analýza bronchoalveolárnej tekutiny?

Vysoký podiel eozinofilov v bronchoalveolárnej tekutine je silným podporným znakom, najmä pri akútnom nástupe. Výsledok sa však musí interpretovať s ohľadom na klinický obraz a vylúčenie infekcií. [53]

• Sú systémové steroidy vždy potrebné?

V akútnych prípadoch to takmer vždy áno, pretože stav rýchlo zlepšujú. V chronických prípadoch áno, ale stratégia znižovania dávky sa volí individuálne, pričom sa pridávajú inhalačné steroidy a u refraktérnych pacientov sa zvažujú biologické lieky. [54]

• Kedy by ste mali myslieť na alergickú bronchopulmonálnu mykózu?

Pri astme, zvýšený imunoglobulín E, eozinofília v krvi, hlienové zátky a centrálna bronchiektázia na CT vyšetrení. Súčasné smernice podrobne opisujú diagnostické a liečebné algoritmy. [55]

• Má biologická liečba nejaké miesto?

Áno, v prípadoch rekurentnej chronickej eozinofilnej pneumónie a závažných fenotypov eozinofilnej astmy sú možné lieky proti interleukínu-5 a receptoru interleukínu-5, ktoré môžu znížiť systémovú steroidnú záťaž. Rozhodnutie sa prijíma po vylúčení sekundárnych príčin. [56]