Neuroblastóm u detí: príčiny, diagnostika, liečba

V detskej onkológii je jedným z najčastejších extrakraniálnych novotvarov u detí neuroblastóm, ktorý označuje zhubné embryonálne nádory z neuroblastov neurálnej lišty, teda zárodočných (nezrelých) nervových buniek sympatického nervového systému. 

Epidemiológia

Podľa štatistík International Neuroblastoma Risk Group (INRG) predstavuje neuroblastóm asi 8 % všetkých nádorových ochorení u detí na celom svete a je na treťom mieste v prevalencii po leukémii a mozgových nádoroch.

Podľa iných predstavuje neuroblastóm asi 28 % všetkých druhov rakoviny u dojčiat. Vo viac ako tretine prípadov je neuroblastóm diagnostikovaný u detí mladších ako jeden rok; medián veku pri diagnóze je 19-22 mesiacov. Viac ako 90 % diagnostikovaných prípadov sa vyskytuje u detí vo veku od dvoch do piatich rokov (s prevahou chlapcov); vrchol výskytu sa vyskytuje vo veku od dvoch do troch rokov a prípady u detí starších ako päť rokov sú nižšie ako 10 %. 

Príčiny neuroblastóm

Štúdiom príčin neuroblastómu vedci dospeli k záveru, že tento nádor u detí sa vyskytuje v dôsledku sporadických genetických mutácií počas embryogenézy alebo skorého postnatálneho vývoja. Čo však spôsobuje tieto zmeny génov, nie je známe, pretože nebol identifikovaný žiadny vplyv teratogénnych faktorov prostredia. 

Takéto nádory sa môžu vyskytnúť kdekoľvek, vrátane mediastína, krku, brucha, nadobličiek, obličiek, chrbtice, panvy.

V zriedkavých prípadoch môže byť neuroblastóm u dojčiat spôsobený dedičnou mutáciou. Konkrétne ide o mutáciu génu membránového proteínu CD246 na chromozóme 2, enzýmu ALK tyrozínkinázy, ktorý zabezpečuje medzibunkovú komunikáciu a hrá dôležitú úlohu vo fungovaní nervového systému; v géne proteínu PHOX2B (na 4. Chromozóme), ktorý sa podieľa na dozrievaní nervových buniek. 

Neuroblastóm môže súvisieť aj s  neurofibromatózou typu  1 u detí,  Beckwith-Wiedemannovým syndrómom  a hyperinzulinemickou hypoglykémiou (nesidioblastózou pankreasu). 

Rizikové faktory

K dnešnému dňu je dedičnosť uznávaná ako rizikové faktory pre rozvoj neuroblastómu u detí - prítomnosť tohto nádoru v rodinnej anamnéze, ako aj vrodené anomálie spojené s génovými mutáciami počas vývoja plodu. To platí najmä v prípadoch vývoja niekoľkých novotvarov v rôznych orgánoch.

Žiadny z exogénnych faktorov, ktoré zvyšujú riziko tohto nádoru, vedci nezistili.

Patogenézy

Mechanizmus vývoja neuroblastómov je spôsobený poruchou diferenciácie a dozrievania buniek neurálnej lišty - bilaterálnych bunkových línií, ktoré sa tvoria pozdĺž okrajov neurálnej trubice z ektodermálnej zárodočnej vrstvy ľudského embrya. Tieto bunky migrujú (pohybujú sa) a diferencujú sa do mnohých typov buniek: senzorické a autonómne neuróny, neuroendokrinné bunky a bunky drene nadobličiek, bunky kraniofaciálnej chrupavky a kostí a pigmentové bunky. 

Pri neuroblastóme migrované neuroblasty nedozrievajú, ale pokračujú v raste a delení, pričom vytvárajú nádor. A patogenéza jeho tvorby je spojená s nasledujúcimi génovými mutáciami:

• s duplikáciou časti chromozómovej sekvencie alebo duplikáciou segmentov génu LMO1 na chromozóme 11, kódujúceho proteín RBTN1 v bunkách neurálnej lišty embrya;
• so zmenou počtu kópií v géne NBPF10 na chromozóme 1q21.1, kódujúcom proteín DUF1220, ktorý riadi proliferáciu ľudských nervových kmeňových buniek. Tieto poruchy vedú buď k duplikácii tohto chromozómu, alebo k jeho delécii – absencii časti DNA;
• so zmenami v tumor-supresorovom géne ATRX (na chromozóme Xq21.1);
• s prítomnosťou ďalších kópií (amplifikácie) génu transkripčného faktora N-Myc na chromozóme 2, ktorý kóduje jeden z transkripčných faktorov (DNA-binding protein), ktorý reguluje aktivitu iných génov a riadi proliferáciu progenitorových buniek v tvorba bielkovín na tvorbu tkanív a orgánov plodu. Amplifikácia tohto génu z neho robí onkogén, ktorý vyvoláva narušenie bunkového cyklu, zvýšenú proliferáciu buniek a tvorbu nádorov.

Príznaky neuroblastóm

Prvé príznaky neuroblastómu sú nešpecifické a môžu sa prejaviť stratou chuti do jedla (a chudnutím), únavou pri kŕmení, horúčkou a bolesťou kĺbov.

Klinické príznaky závisia od lokalizácie primárneho nádoru a prítomnosti metastáz (ktoré sa vyskytujú v 60 – 73 % prípadov).

Veľmi často je primárny neuroblastóm lokalizovaný v dreni nadobličiek, ktorý má podobný pôvod ako nervové bunky. Vo veku jedného roka je neuroblastóm nadobličiek u detí diagnostikovaný v 35-40% prípadov. Jeho príznakmi sú bolesti brucha, horúčka, chudnutie, bolesti kostí, anémia alebo sprievodný Pepperov syndróm: difúzne poškodenie pečene s ťažkou hepatomegáliou a syndrómom respiračnej tiesne.

Retroperitoneálny neuroblastóm alebo retroperitoneálny neuroblastóm u detí, keď rastie, začína tlačiť na močový mechúr alebo črevá, čo môže spôsobiť problémy s močením alebo defekáciou, opuchy nôh (u chlapcov opuchne miešok).

Mediastinálny neuroblastóm u detí (mediastinálny neuroblastóm) často tlačí na hornú dutú žilu, čo môže spôsobiť opuch tváre, krku, rúk a hornej časti hrudníka (koža sa stáva modročervenou, s podkožnými uzlinami). Vyskytuje sa kašeľ a sipot, problémy s dýchaním (vo forme dýchavičnosti) alebo prehĺtaním (dysfágia); dochádza k zvýšeniu lymfatických uzlín na krku, nad kľúčnou kosťou, v podpazuší.

Šírenie  nádorových buniek  do kostnej drene vedie k anémii, trombocytopénii a leukopénii so sklonom ku krvácaniu.

A s metastázami v periorbitálnej oblasti sa okolo očí objavujú tmavé kruhy alebo modriny. Takýto nádor môže tiež spôsobiť bolesti hlavy a závraty, exoftalmiu (vyčnievanie očných bulbov) a v dôsledku kompresie nervových zakončení pokles očných viečok (ptóza) a zmenšenie veľkosti zreníc (mióza).

Abdominálny neuroblastóm alebo brušný neuroblastóm u detí vedie k tvorbe hmatateľných tesnení v bruchu, nadúvaniu, nedostatku chuti do jedla, zápche a zvýšenému krvnému tlaku. Nádor, ktorý tlačí na miechu alebo nervový koreň, môže viesť k znecitliveniu a slabosti končatín, neschopnosti stáť, plaziť sa alebo chodiť. Ak sú postihnuté kosti, môže sa objaviť bolesť kostí.

S nádorom štádia 3-4 v brušnej dutine s poškodením lymfatických uzlín môžu nádorové bunky vstúpiť do parenchýmu obličiek a potom sa u detí vyvinie rozsiahly neuroblastóm obličiek, čo vedie k porušeniu jeho funkcií. 

Etapy

• Neuroblastóm štádia 1 je primárny nádor lokalizovaný a izolovaný v jednej oblasti tela; lymfatické uzliny na oboch stranách nie sú ovplyvnené.
• Neuroblastóm štádium 2. V štádiu 2A je primárny nádor obmedzený na jednu oblasť, ale je veľký; bilaterálne lymfatické uzliny neboli ovplyvnené. V štádiu 2B sú lymfatické uzliny na tej strane tela, kde sa nachádza nádor, pozitívne na metastázy.
• Neuroblastóm stupeň 3: primárny nádor prechádza oblasťou miechy alebo strednou líniou tela, nachádzajú sa jednostranné alebo obojstranné metastázy v lymfatických uzlinách.
• Neuroblastóm 4. štádia: Nádor sa rozšíril do vzdialených lymfatických uzlín, kostnej drene, kostí, pečene alebo iných orgánov. A štádium 4S sa určí u detí mladších ako jeden rok s lokalizovaným primárnym nádorom s disemináciou do kože, pečene alebo kostnej drene.

International Neuroblastoma Risk Staging System (INRGSS) 

INRGSS používa rizikové faktory definované zobrazovaním (IDRF), čo sú faktory pozorované pri zobrazovacích testoch, ktoré môžu znamenať, že odstránenie nádoru bude ťažšie. 

INRGSS rozdeľuje neuroblastómy do 4 štádií:

• L1: Nádor sa nerozšíril z miesta, kde začal, a neprerástol do životne dôležitých štruktúr. Je obmedzená na jednu časť tela, ako je krk, hrudník alebo brucho.
• L2: Nádor sa nerozšíril (nemetastázoval) ďaleko od miesta, kde začal (napríklad mohol prerásť z ľavej strany brucha na ľavú stranu hrudníka), ale má aspoň jeden IDRF.
• M: Nádor metastázoval do vzdialenej časti tela (okrem nádorov v štádiu SM).
• MS: Metastatické ochorenie u detí mladších ako 18 mesiacov, u ktorých sa rakovina rozšírila iba do kože, pečene a/alebo kostnej drene. 

Komplikácie a následky

Neuroblastóm je charakterizovaný takými komplikáciami a následkami, ako sú:

• šírenie (metastázy) do lymfatických uzlín, kostnej drene, pečene, kože a kostí;
• kompresia miechy (ktorá môže spôsobiť bolesť a viesť k paralýze);
• vznik paraneoplastického syndrómu  (v dôsledku pôsobenia určitých chemických látok vylučovaných nádorom, ako aj jeho bunkami exprimovaného GD2 disialogangliozidového antigénu), ktoré sa prejavujú rýchlymi mimovoľnými pohybmi očí, poruchou koordinácie, svalovými kŕčmi, hnačkou;
• relapsy po ukončení primárnej terapie (ako ukazuje klinická prax, vysoko rizikové neuroblastómy relapsujú v 50 % prípadov).

Diagnostika neuroblastóm

Diagnóza podozrenia na neuroblastóm u dieťaťa vyžaduje fyzikálne vyšetrenie, laboratórne testovanie a zobrazovanie.

Odoberajú sa krvné a močové testy na katecholamíny (norepinefrín a dopamín) a kyseliny homovanové alebo vanilylmandľové (vznikajúce pri metabolizme týchto hormónov); krvný test na neurošpecifickú enolázu, enzýmový imunosorbentný test (ELISA) krvného séra a test kostnej drene (ktorý sa odoberá aspiračnou punkciou). Na stanovenie mutácií sa vykoná test DNA a na cytomorfologickú štúdiu nádorového tkaniva sa vykoná biopsia.

Po odobratí bioptických vzoriek sú odoslané do laboratória, kde ich pod mikroskopom vyšetrí patológ (lekár, ktorý je špeciálne vyškolený na detekciu rakovinových buniek). Špeciálne laboratórne testy sa tiež často vykonávajú na vzorkách, aby sa ukázalo, či je nádor neuroblastóm.

Ak ide o neuroblastóm, laboratórne testy môžu tiež pomôcť určiť, ako rýchlo môže nádor rásť alebo sa šíriť, ako aj to, aké liečby môžu najlepšie fungovať. 

Inštrumentálna diagnostika vizualizuje novotvar pomocou ultrazvuku, RTG, MRI alebo CT, PET so zavedením 18F-fluorodeoxyglukózy alebo MIBG-skenovaním - scintigrafia s metajódbenzylguanidínom.  [1]

Odlišná diagnóza

Diferenciálna diagnostika zahŕňa benígny ganglioneuróm, ganglioneuroblastóm. Rabdomyosarkóm, nefroblastóm.

Liečba neuroblastóm

Pri neuroblastóme závisí liečba od rizikovej skupiny pacienta (štádia nádorového procesu), lokalizácie novotvaru, genómových charakteristík nádorových buniek a veku dieťaťa. A môže zahŕňať monitorovanie, operáciu, chemoterapiu, radiačnú terapiu, imunoterapiu,  transplantáciu krvotvorných kmeňových buniek .

Neoadjuvantná alebo adjuvantná (predoperačná alebo pooperačná) chemoterapia neuroblastómu u detí, ako každá  chemoterapia rakoviny , sa uskutočňuje v kurzoch: liek sa podáva niekoľko dní za sebou, po ktorých nasleduje prestávka na obnovenie tela. Cykly sa zvyčajne opakujú každé tri až štyri týždne.

Používajú sa tieto lieky (a ich kombinácia): Cyklofosfamid, Cisplatina alebo Karboplatina, Doxorubicín (Adriamycín), Vinkristín, Etopozid.

Časté vedľajšie účinky  chemoterapeutických liekov  zahŕňajú vypadávanie vlasov, nechutenstvo, zvýšenú únavu, nevoľnosť a vracanie, vredy v ústach, hnačku alebo zápchu. Chemoterapia môže negatívne ovplyvniť kostnú dreň a vyvolať pokles počtu krviniek. 

V cielenej imunoterapii (zameranej na nádorový antigén GD2) sa používajú lieky zo skupiny monoklonálnych protilátok (anti-GD2 MAb) Dinutuximab (Unituxin) a Naxitamab. Podávajú sa intravenózne kontinuálnou infúziou v kombinácii s faktorom stimulujúcim kolónie granulocytov a makrofágov (cytokín GM-CSF) a interleukínom-2.

Vedľajšie účinky týchto liekov sa prejavujú vo forme bolesti (často veľmi silnej), zníženia krvného tlaku, búšenia srdca, dýchavičnosti (s možným opuchom dýchacích ciest), horúčky, nevoľnosti, vracania a hnačky, zmien v bunkových a minerálnych zloženie krvi.

Na zníženie rizika recidívy rakoviny po vysokodávkovanej chemoterapii a transplantácii kmeňových buniek sa deti s vysokorizikovým neuroblastómom liečia systémovými retinódami, kyselinou 13-cis-retinovou (Izotretinoín). [2]

Chirurgická liečba neuroblastómu - odstránenie nádoru, napríklad otvorená adrenalektómia alebo laparoskopická resekcia neuroblastómu nadobličiek; lymfedektómia  (odstránenie postihnutých lymfatických uzlín) atď. [3]

V prípade vysoko rizikového neuroblastómu sa môže podať  rádioterapia . [4]

Prevencia

Vzhľadom na príčiny neuroblastómu u detí môže byť jediným spôsobom prevencie genetické poradenstvo pri plánovaní tehotenstva. Treba však mať na pamäti, že tento nádor je spojený s dedičnými mutáciami iba v 1-2% prípadov.

Predpoveď

Neuroblastóm v detstve má schopnosť spontánnej regresie.

Prognostické markery 

• Vysoko rizikové nádory, ako aj neuroblastómy u detí všetkých vekových skupín a všetkých štádií (okrem štádia 4S) - so zvýšenou expresiou génu N-MYC a amplifikáciou onkogénu N-Myc - majú nepriaznivú prognózu, ktorá ovplyvňuje dĺžku života..
• Prítomnosť nádorových buniek, ktorým chýbajú určité časti chromozómov 1 alebo 11 (známe ako delécie 1p alebo 11q), dáva menej priaznivú prognózu. Extra časť chromozómu 17 (zvýšenie 17q) je tiež spojená s horšou prognózou.
• Neuroblastómové bunky s väčším množstvom DNA majú lepšiu prognózu, najmä u detí mladších ako 2 roky.
• Neuroblastómy, ktoré majú viac neurotrofínových receptorov, najmä receptor nervového rastového faktora TrkA, majú priaznivejšiu prognózu. 

Riziko prežitia v skupine s detskou rakovinou (COG). 

• Skupina s nízkym rizikom: Deti v skupine s nízkym rizikom majú 5-ročnú mieru prežitia nad 95 %.
• Skupina so stredným rizikom: Deti v skupine so stredným rizikom majú 5-ročnú mieru prežitia 90 % až 95 %.
• Vysokoriziková skupina: Vysokorizikové deti majú 5-ročnú mieru prežitia približne 50 %.

Asi 15 % úmrtí na rakovinu u detí súvisí s neuroblastómom. Pri tomto vysoko rizikovom zhubnom nádore nepresahujú šance na dlhodobé prežitie 40 %. Celková päťročná miera prežitia je 67-74%, vo vekovej skupine od jedného do štyroch rokov - 43% a pre neuroblastóm diagnostikovaný počas prvého roka života - viac ako 80%.