Hemochromatóza

Hemochromatóza (pigmentová cirhóza pečene , bronzový diabetes) je dedičné ochorenie charakterizované zvýšenou absorpciou železa v čreve a ukladaním pigmentov obsahujúcich železo v orgánoch a tkanivách (hlavne vo forme hemosiderín) s rozvojom fibrózy. Okrem dedičnej (idiopatickej, primárnej) hemochromatózy existuje aj sekundárna, ktorá sa vyvíja na pozadí určitých chorôb.

Táto choroba bola prvýkrát popísaná v roku 1886 ako bronzový diabetes. Dedičná hemochromatóza je autozomálne recesívna metabolická porucha, pri ktorej dochádza k zvýšenej absorpcii železa v čreve po mnoho rokov. V tkanivách sa hromadí nadbytočné množstvo železa, ktoré môže dosiahnuť 20-60 g. Ak sa v tkanivách denne udrží 5 mg železa konzumovaného s jedlom, bude trvať asi 28 rokov, kým sa nahromadí 50 g.

[1], [2], [3]

Príčiny hemochromatóza

V súčasnej dobe je dokázaná úloha genetických faktorov vo vývoji idiopatickej hemochromatózy. Prevalencia génu pre dedičnú hemochromatózu (je lokalizovaná na krátkom ramene chromozómu VI a úzko súvisí s oblasťou antigénov systému histokompatibility HLA) je 0,03 až 0,07% s frekvenciou heterozygotnosti v európskej populácii asi 10%. Hemochromatóza sa vyvíja v 3-5 prípadoch na 1 000 nosičov dedičného génu pre hemochromatózu a prenáša sa autozomálne recesívnym spôsobom. Bol vytvorený vzťah medzi dedičnou hemochromatózou - vrodenou chybou enzýmu vedúcou k akumulácii železa vo vnútorných orgánoch a histokompatibilnými antigénmi systému HLA -A3, B7, B14, A11.

Molekulárne genetické mechanizmy hemochromatózy

Sheldon vo svojej klasickej monografii označil idiopatickú hemochromatózu za vrodenú metabolickú poruchu. Objav genetického vzťahu hemochromatózy s antigénmi HLA umožnil zistiť, že k dedičnosti dochádza autozomálne recesívnym spôsobom a že gén sa nachádza na chromozóme 6. V bielej populácii je frekvencia homozygotnosti (choroby) 0,3%, frekvencia heterozygotného transportu je 8-10%.

Genetická väzba s HLA-A je stabilná, rýchlosť rekombinácie je 0,01 (1%). Preto bol najskôr hľadaný defektný gén regulujúci absorpciu železa v oblasti génu HLA-A, ale nebol tam nájdený. Metódy molekulárnej genetiky umožnili získať oblasti DNA umiestnené bližšie k telomerám a odhaliť nové polymorfné markery. Štúdie väzobné nerovnováhe s použitím týchto markerov ukázali vzťah hemochromatózy s D ₆ S ₁₀₅  a D ₆ S ₁₂₆₀. Ďalšie štúdie v tomto smere a analýze haplotypu naznačujú, že gén je umiestnený medzi D _6, S ₂₂₃₈  a D ₆ S ₂₂₄₁, 3-4 megabází z HLA-A smerom k teloméry. Starostlivé vyhľadávanie v oblasti 250 kilobáz umiestnenej medzi týmito markermi odhalilo nový gén označený HLA-H. Mutácia tohto génu (Cis282Tyr) sa vyskytuje v chromozómoch pacientov s hemochromatózou v 85% prípadov, zatiaľ čo v kontrolných chromozómoch bola jeho frekvencia 3%. 83% pacientov s hemochromatózou bolo pre túto mutáciu homozygotných.

Predpokladaný gén hemochromatózy je homológny s HLA a zdá sa, že mutácia ovplyvňuje funkčne dôležitú oblasť. Napriek tomu proteín kódovaný týmto génom zostáva študovať, jeho úlohu v metabolizme železa, a teda potvrdiť, že tento gén je génom pre hemochromatózu. Predtým bol vzťah medzi antigénmi HLA a metabolizmom železa preukázaný iba u myší s nedostatkom beta ₂ -mikroglobulínu, u ktorých sa železo akumulovalo v parenchymálnych orgánoch neznámym mechanizmom.

Štúdie ukázali, že asi v 50 % prípadov chromozómy s defektným génom spôsobujúcim hemochromatózu obsahujú rovnakú sadu markerových alel medzi HLA-A a D ₆ S1 ₂ 60, ktorá sa zriedka vyskytuje u ľudí bez hemochromatózy. Bol pomenovaný ako generický haplotyp. Verí sa, že je to haplotyp prvej osoby, u ktorej sa vyvinula hemochromatóza a obsahuje nedávno opísaný mutovaný gén. Porovnanie haplotypu so stupňom akumulácie železa ukázalo, že generický haplotyp je kombinovaný s ťažším ukladaním prebytočného železa. Výsledky určovania hladiny železa navyše naznačujú, že heterozygoti môžu byť chránení pred nedostatkom železa. To môže poskytnúť väčšie prežitie a vysvetľuje, prečo je hemochromatóza jednou z najčastejších chorôb spojených s mutáciou jedného génu.

Pretože je hemochromatóza úzko spojená s antigénmi HLA, ich sérotypizácia je dôležitá pre včasnú (pred akumuláciou železa) detekciu hemochromatózy u súrodencov pacienta. V budúcnosti však túto štúdiu nahradí mutačná analýza génu hemochromatózy.

• Heterozygoti

Štvrtina heterozygotov vykazuje mierny nárast sérového železa, ale nedochádza k žiadnej prebytočnej akumulácii železa alebo poškodeniu tkaniva. To sa však môže stať, ak heterozygoti trpia aj inými ochoreniami sprevádzanými poruchami metabolizmu železa, napríklad hemolytickou anémiou.

[4], [5], [6], [7]

Patogenézy

Pri hereditárnej hemochromatóze neboli doteraz identifikované žiadne štrukturálne abnormality feritínu alebo transferínu. Bolo však zistené porušenie procesu blokovania receptorov transferínu v dvanástniku (ale nie v pečeni). Defektný gén sa nachádza na chromozóme 6, čo umožňuje vylúčiť primárny defekt v podjednotkách feritínu exprimovaných génmi umiestnenými na chromozóme 11 (podjednotka H) a 19 (podjednotka L), transferín a jeho receptor exprimovaný génmi na chromozóme 3, a regulačný proteín, ktorého gén je lokalizovaný na chromozóme 9. Ak sa preukáže, že gén nachádzajúci sa na chromozóme 6 je zodpovedný za výskyt hemochromatózy, opis ním kódovaného proteínu umožní nový pohľad na reguláciu metabolizmus železa.

Pri idiopatickej hemochromatóze je primárnym funkčným defektom dysregulácia príjmu železa bunkami gastrointestinálnej sliznice, čo vedie k neobmedzenej absorpcii železa, po ktorej nasleduje nadmerné ukladanie hemosiderínu obsahujúceho železo do pečene, pankreasu, srdca, semenníkov a ďalšie orgány (žiadne „obmedzenie absorpcie“). To spôsobuje smrť funkčne aktívnych prvkov a rozvoj sklerotického procesu. Existujú klinické príznaky cirhózy pečene, diabetes mellitus, metabolickej kardiomyopatie.

Telo zdravého človeka obsahuje 3-4 g železa, s hemochromatózou-20-60 g. Je to spôsobené tým, že pri hemochromatóze sa denne absorbuje asi 10 mg železa, zatiaľ čo u zdravého dospelého človeka je to asi 1,5 mg. (maximálne 2 mg). Ročne sa teda v tele pacienta s hemochromatózou nahromadia asi 3 g prebytočného železa. To je dôvod, prečo sa hlavné klinické príznaky hemochromatózy objavujú približne 7-10 rokov po nástupe ochorenia.

Sekundárna hemochromatóza sa najčastejšie vyvíja s cirhózou pečene, zneužívaním alkoholu a nedostatočnou výživou bielkovín.

Pri cirhóze pečene klesá syntéza transferínu, ktorý viaže železo v krvi a dodáva ho do kostnej drene (pre erytropoézu), do tkanív (pre aktivitu tkanivových respiračných enzýmov) a do skladu železa. Pri nedostatku transferínu dochádza k akumulácii železa, ktoré sa nepoužíva na metabolizmus. Pri cirhóze pečene je navyše narušená syntéza feritínu, ktorý je formou skladu železa.

Zneužívanie alkoholu vedie k zvýšenej absorpcii železa v čreve, čo prispieva k rýchlejšiemu nástupu symptómov dedičnej hemochromatózy alebo poškodenia pečene a vzniku sekundárnej formy ochorenia.

Prítomnosť anastomóz v portálovom systéme zvyšuje ukladanie železa v pečeni.

V prípade anémie refraktérnej na železo (sideroachrsistická) a talasémie major sa absorbované železo nepoužije, ukáže sa, že je nadmerné a ukladá sa v pečeni, myokarde a ďalších orgánoch a tkanivách.

Pathomorfológia hemochromatózy

Kdekoľvek sa železo ukladá, vyvoláva tkanivovú reakciu vo forme fibrózy.

V  pečeni  v počiatočných štádiách je možné zaznamenať iba fibrózu portálnych zón s ukladaním železa v periportálnych hepatocytoch a v menšej miere aj v Kupfferových bunkách. Potom vláknité septy obklopujú skupiny lalôčikov a uzlov nepravidelného tvaru (obrázok pripomínajúci  list cezmíny). Architektonika pečene je čiastočne zachovaná, aj keď sa v dôsledku toho vyvíja veľkodnodulárna cirhóza. Mastné zmeny sú netypické, obsah glykogénu v hepatocytoch je normálny.

Pacienti s cirhózou pečene s oblasťami bez železa majú zvýšené riziko vzniku hepatocelulárneho karcinómu.

V  pankrease  je detegovaná fibróza a parenchymálna degenerácia so zásobami železa v acinárnych bunkách, makrofágoch, Langerhansových ostrovčekoch a vo vláknitom tkanive.

Výrazné zmeny sa vyvíjajú v srdcovom svale  ,  vo vláknach ktorých sa hromadia pigmenty obsahujúce železo. Degenerácia vlákien je neobvyklá a často sa pozoruje kôrnatenie koronárnych artérií.

V slezine, kostnej dreni a duodenálnom epiteli nie je možné zistiť ložiská železa. Spravidla chýba  v mozgu  a  nervovom tkanive.

Atrofia epidermis môže spôsobiť výrazné stenčenie  pokožky. Vlasové folikuly a mazové žľazy nie sú vyjadrené. Charakteristické je zvýšenie obsahu melanínu v bazálnej vrstve. V epidermis železo zvyčajne chýba, ale nachádza sa v jeho hlbokých vrstvách, najmä v bazálnych.

Depozícia železa a fibróza sa nachádzajú  v endokrinných žľazách  vrátane kôry nadobličiek, prednej hypofýzy a štítnej žľazy.

Vajcia sú malé a majú mäkkú textúru. Vykazujú atrofiu embryonálneho epitelu bez ukladania železa, intersticiálnu fibrózu a železo sa nachádza v stenách kapilár.

• Spojenie s alkoholizmom

Alkoholizmus sa často vyskytuje u pacientov s klinickými prejavmi hemochromatózy, ale zriedkavo u príbuzných s asymptomatickým priebehom ochorenia. Zneužívanie alkoholu môže urýchliť akumuláciu železa u jedincov s genetickou predispozíciou k hemochromatóze. U pacientov s hemochromatózou konzumácia alkoholu zhoršuje poškodenie pečene. V experimente s alkoholovým poškodením pečene viedlo pridanie železa do jedla k cirhóze.

Príznaky hemochromatóza

Hemochromatózou trpí väčšinou muži (pomer mužov a žien je 20: 1), podrobné príznaky hemochromatózy sa objavujú vo veku 40-60 rokov. Nižší výskyt ochorenia u žien je daný tým, že ženy strácajú železo menštruačnou krvou do 25-35 rokov. Nadbytočné železo u žien sa odstráni počas menštruácie a tehotenstva. U žien s hemochromatózou menštruácia zvyčajne (ale nie vždy) chýba alebo je malá alebo má hysterektómiu v anamnéze alebo predĺženú (po mnoho rokov) postmenopauzu. Sú popísané pozorovania familiárnej hemochromatózy, pri ktorých menštruácia pretrvávala u 2 žien patriacich do rôznych generácií. Tiež bola popísaná familiárna juvenilná hemochromatóza. U mužov sa príznaky hemochromatózy prejavujú v mladšom veku ako u žien.

Hemochromatóza je zriedkavo diagnostikovaná u pacientov mladších ako 20 rokov, najčastejšie je zistená vo veku 40 až 60 rokov. U detí je hemochromatóza ochorenia akútnejšia a prejavuje sa pigmentáciou kože, endokrinnými poruchami a poškodením srdca.

Klasické príznaky hemochromatózy: letargia, apatia, pigmentácia kože, zväčšenie pečene, znížená sexuálna aktivita, vypadávanie vlasov v oblastiach sekundárneho rastu vlasov, často diabetes mellitus.

Možnosť hemochromatózy by sa mala zvážiť vo všetkých prípadoch asymptomatickej hepatomegálie u muža s prakticky normálnymi biochemickými parametrami funkcie pečene. Vzhľadom na vysokú frekvenciu heterozygotov v populácii sa domnievame, že choroba sa vyvíja častejšie, ako je diagnostikovaná. Od okamihu, keď sa objavia prvé príznaky, až do stanovenia diagnózy, prejde v priemere 5-8 rokov.

Hlavné príznaky hemochromatózy:

1. Pigmentácia kože (melasma) sa pozoruje u 52-94% pacientov. Je to spôsobené ukladaním pigmentov bez obsahu železa (melanínu, lipofuscínu) a hemosiderínu do epidermis. Závažnosť pigmentácie závisí od trvania ochorenia. Koža má dymovú, bronzovú, sivastú farbu, najnápadnejšiu na otvorených častiach tela (tvár, ruky), na predtým pigmentovaných oblastiach, v podpazuší, v oblasti genitálií.
2. Zväčšená pečeň  je pozorovaná u 97% pacientov v pokročilom štádiu ochorenia, pečeň je hustá, často bolestivá.

V 37% prípadov je zaznamenaná bolesť brucha, zvyčajne tupá, sprevádzaná bolestivosťou pečene. Bolesť je však niekedy taká intenzívna, že simuluje ostré brucho a môže sa zrútiť a viesť k náhlej smrti. Mechanizmus týchto klinických prejavov je nejasný. Určitú úlohu pripisuje uvoľňovaniu feritínu z pečene, ktorý má vazoaktívne vlastnosti.

Známky hepatocelulárneho zlyhania zvyčajne chýbajú a ascites je zriedkavý. Slezinu je možné prehmatať, ale len zriedka dosahuje významnú veľkosť. Krvácanie z kŕčových žíl pažeráka nie je bežné.

Primárna rakovina pečene sa vyvíja  u  15-30% pacientov s cirhózou. Dá sa diagnostikovať pri prvých klinických prejavoch ochorenia, najmä u starších pacientov. Malo by byť podozrenie, keď sa stav pacienta zhorší, sprevádzaný rýchlym nárastom pečene, bolesťou brucha a ascitom. Možno zvýšené hladiny alfa-fetoproteínu v sére

4. Endokrinné poruchy.

Približne u dvoch tretín pacientov sa vyvinú klinické prejavy cukrovky, ktoré môžu komplikovať nefropatia, neuropatia, ochorenie periférnych ciev a proliferatívna retinopatia. U niektorých pacientov je cukrovka ľahko liečiteľná, u iných dokonca veľké dávky inzulínu nemajú žiadny účinok. Vývoj cukrovky môže byť podporený dedičnou predispozíciou, cirhózou pečene, čo vedie k narušeniu tolerancie glukózy, priamemu poškodeniu pankreasu usadeninami železa.

Asi u dvoch tretín pacientov dochádza k dysfunkcii hypofýzy rôznej závažnosti. Môže to byť spôsobené ukladaním železa v prednej hypofýze a nezávisí to od závažnosti poškodenia pečene alebo stupňa poruchy metabolizmu železa. Bunky produkujúce gonadotropné hormóny sú selektívne ovplyvňované, čo sa prejavuje znížením základnej hladiny prolaktínu a luteinizačného hormónu v sére a zníženou odpoveďou na podanie príjmu tyreo- a gonadotropínu a klomifénu. Nedostatok gonadotropnej funkcie hypofýzy vedie k testikulárnej atrofii, impotencii, strate libida, atrofii kože a vypadávaniu vlasov v oblastiach sekundárneho rastu vlasov. Úroveň testosterónu so zavedením gonadotropínov sa zvyšuje, čo naznačuje zachovanú citlivosť semenníkov na tieto hormóny.

Menej častý je panhypopituitarizmus s hypotyreózou a adrenálnou insuficienciou.

5. Zástava srdca.

Kardiomyopatia je  sprevádzaná zväčšením srdca, poruchami rytmu a postupným rozvojom srdcového zlyhania, ktoré je rezistentné na liečbu srdcovými glykozidmi. 35% pacientov s hemochromatózou zomiera na kongestívne zlyhanie srdca.

Zmeny na EKG v čase diagnostiky sa pozorujú u 88% pacientov s dedičnou hemochromatózou. Niekedy, obzvlášť u mladých pacientov, sa choroba môže najskôr prejaviť ako príznaky srdcového zlyhania. Poškodenie srdca je charakterizované postupným zlyhávaním pravých sekcií, poruchami rytmu a niekedy vedie k náhlej smrti. Môže sa podobať konstriktívnej perikarditíde alebo kardiomyopatii. Srdce je často sférické. „Železné srdce“ je slabé srdce.

Dysfunkcia srdca je spojená predovšetkým s ukladaním železa v myokarde a vo vodivom systéme.

6. Metabolický malabsorpčný syndróm  je spôsobený dysfunkciou tenkého čreva a pankreasu v dôsledku ukladania pigmentu obsahujúceho železo do týchto orgánov.
7. Artropatia

Približne u dvoch tretín pacientov sa vyvinie charakteristická artropatia, ktorá postihuje metakarpofalangeálne kĺby. Postihnuté môžu byť aj bedrové a zápästné kĺby. Artropatia môže byť prvým prejavom hemochromatózy a je spôsobená akútnou synovitídou spôsobenou ukladaním kryštálov pyrofosfátu vápenatého. Röntgenové vyšetrenie odhaľuje obraz hypertrofickej artrózy, chondrokalcinózy menisku a kĺbovej chrupavky.

Príznaky hemochromatózy sa môžu prejavovať dlho (15 rokov a viac), s rozvojom cirhózy pečene priemerná dĺžka života nepresahuje 10 rokov. Pri sekundárnej hemochromatóze je dĺžka života kratšia.

[8], [9], [10], [11]

Formuláre

1. Dedičná (idiopatická, primárna) hemochromatóza.
2. Sekundárna hemochromatóza, formy:
   1. Post-transfúzia (pri chronickej anémii, pri ktorej liečbe sa dlhodobo používajú krvné transfúzie).
   2. Alimentárne (hemochromatóza kmeňa afrických Bantu v dôsledku nadmerného príjmu železa jedlom a vodou; alkoholická cirhóza pečene; pravdepodobne Kashin-Beckova choroba atď.).
   3. Metabolické (porušenie metabolizmu železa pri medziproduktovej B-talasémii, u pacientov s cirhózou pečene s rozvojom alebo uložením portocavalovej anastomózy, s upchatím pankreatického vývodu, kožnej porfýrie atď.).
   4. Zmiešaný pôvod (talasémia major, niektoré typy dyserigropoietickej anémie - železo refraktérna, sideroachrestická, sideroblastická).

[12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24],

Diagnostika hemochromatóza

• Laboratórne údaje o hemochromatóze

1. Kompletný krvný obraz: príznaky anémie (nie u všetkých pacientov), zvýšená ESR.
2. Všeobecná analýza moču: je možná stredná proteinúria, urobilinúria, glukozúria; vylučovanie železa močom sa zvyšuje na 10-20 mg denne (norma je až 2 mg / deň).
3. Biochemický krvný test: hladina sérového železa je viac ako 37 μmol / l, sérový feritín je viac ako 200 μmol / l, percento nasýtenia transferínu železom je viac ako 50%, zvýšenie ALT, gama globulínov, tymolový test, zhoršená tolerancia glukózy alebo hyperglykémia.
4. Zníženie hladín 11-OCS, 17-OCS, sodíka, chloridov, hydrokortizónu v krvi, zníženie denného vylučovania 17-OCS, 17-KS močom, zníženie hladiny pohlavných hormónov v krvi a moči.
5. Večná punkcia: bodka má vysoký obsah železa.
6. Pri biopsiách kože - nadmerné ukladanie melanínu, pri biopsiách pečene - ukladanie hemosiderínu, lipofuscínu, obraz mikronodulárnej cirhózy pečene. Podľa výskumných údajov sa obsah železa v pečeni pri primárnej hemochromatóze zvyšuje takmer 40-krát v porovnaní s normou a 3-5-krát pri sekundárnej hemochromatóze.
7. Desferal test - založený na schopnosti desferalu viazať železitý feritín a hemosiderín a odstraňovať ho z tela. Test je považovaný za pozitívny, ak sa po intramuskulárnom podaní 0,5-1 g desferalu denne vylúči viac ako 2 mg železa močom.
8. F erritínové sérum

Feritín je hlavný bunkový proteín, ktorý uchováva železo. Sérový feritín obvykle obsahuje malé množstvo železa a jeho funkcia nie je známa. Jeho koncentrácia je úmerná zásobám železa v tele. Má však diagnostickú hodnotu iba pri nekomplikovanom prebytku železa a neumožňuje spoľahlivo diagnostikovať pred cirhotické štádium hemochromatózy. Normálne hodnoty nevylučujú nadbytočnú akumuláciu železa. Tento indikátor je možné použiť na monitorovanie účinnosti liečby.

Pri závažnej nekróze hepatocytov sa hladina feritínu v sére zvyšuje v dôsledku jeho uvoľňovania z pečeňových buniek. Okrem toho sa pri niektorých rakovinách pozorujú vysoké hladiny sérového feritínu.

9. Punkčná biopsia pečene

Biopsia punkčnej pečene je najlepšou metódou na potvrdenie diagnózy a tiež vám umožňuje určiť závažnosť fibrózy alebo cirhózy pečene a stupeň akumulácie železa. Množstvo železa vo vzorke biopsie koreluje s celkovým ukladaním železa v tele. Biopsia punkcie môže byť ťažká pri hustej fibróznej pečeni, ale ak sa získa biopsia, môže odhaliť charakteristickú pigmentovú cirhózu.

Rezy pečene sa zafarbia činidlom Perls. Stupeň akumulácie železa sa hodnotí vizuálne (od 0 do 4+) v závislosti od percenta zafarbených parenchymálnych buniek (0 až 100%). Chemickými metódami sa určuje aj množstvo železa. Ak neexistuje žiadna čerstvá vzorka, môžete preskúmať tkanivo uložené v parafínovom bloku. S vedomím obsahu železa (v mikrogramoch alebo mikromóloch na 1 g sušiny) sa vypočíta index železa v pečeni (obsah železa v mikromóloch na 1 g sušiny, delený vekom v cieľoch). U pacientov s hemochromatózou závisí obsah železa v pečeni od veku. Ukázalo sa, že pečeňový index železa umožňuje rozlíšiť homozygotov (index nad 1,9) od heterozygotov (index pod 1,5) a pacientov s alkoholickým ochorením pečene. Heterozygoti aj pacienti s alkoholickým ochorením pečene môžu zaznamenať zvýšenie hladín feritínu a / alebo percento sýtosti.

Pri absencii inej patológie (napríklad preťaženie železom spôsobené krvnými transfúziami, alkoholizmus, vírusová hepatitída C, krvné choroby), stredná a závažná sideróza (od 3+ do 4+) naznačuje dedičnú hemochromatózu. Na potvrdenie diagnózy je množstvo železa určené chemickými metódami a pečeňovým indexom železa. S miernou siderózou (od 1+ do 2+) alebo s prítomnosťou akéhokoľvek sprievodného ochorenia (alkoholizmus, vírusová hepatitída C), aby sa vylúčila dedičná hemochromatóza, je potrebné určiť index železa v pečeni.

U pacientov s preťažením železom vyvolaným krvnou transfúziou však tento index nemá žiadnu diagnostickú hodnotu.

Biopsia pečene nie je potrebná na sledovanie nedostatku železa počas liečby. Je to dostatočné na stanovenie parametrov metabolizmu železa v sére.

• Inštrumentálne údaje

1. Ultrazvukové a rádioizotopové skenovanie: zväčšenie pečene, pankreasu, difúzne zmeny v nich, splenomegália.
2. FEGDS: s rozvojom cirhózy pečene sa odhalia kŕčové žily pažeráka a žalúdka.
3. Echokardiografia: zvýšenie veľkosti srdca, zníženie kontraktilnej funkcie myokardu.
4. EKG: difúzne zmeny myokardu (znížená T vlna, ST interval), predĺženie QT intervalu, poruchy srdcového rytmu.
5. Pri jednofotónovej emisnej počítačovej tomografii (CT) stupeň útlmu signálu v pečeni koreluje s hladinou sérového feritínu, ale táto metóda skúmania neodhalí preťaženie pečene železom v prípadoch, kde je jeho obsah menší ako 5 -násobok normy (40% pacientov).

Presnosť určenia sa výrazne zlepšuje pomocou CT s použitím dvoch energetických úrovní.

Železo, ktoré je v prírode sa vyskytujúcim paramagnetickým kontrastným činidlom, je možné detegovať pomocou magnetickej rezonancie. Pri preťažení železom sa relaxačný čas pri vyšetrení v režime T2 výrazne zníži.

Hoci CT a MRI môžu detegovať výrazné preťaženie železom, neurčujú presne jeho koncentráciu v pečeni.

Odlišná diagnóza

Pri cirhóze, ktorá nie je spojená s dedičnou hemochromatózou (napríklad alkoholické ochorenie pečene a vírusová hepatitída C), sa niekedy môže zvýšiť hladina železa a feritínu v sére a nasýtenie transferínu železom. Klinický obraz tiež nie vždy umožňuje stanoviť diagnózu, pretože často sa vyskytuje kombinácia diabetes mellitus s cirhózou pečene a u pacientov s cirhózou sa môže vyskytnúť impotencia, zníženie ochlpenia a pigmentácie pokožky. Pri hemochromatóze sú však prejavy zlyhania pečeňových buniek spravidla minimálne. Všetky pochybnosti sú vyriešené biopsiou pečene. Napriek tomu, že alkoholickí pacienti majú často (57%) siderózu pečene, je len zriedka významná (7%). Stanovenie pečeňového indexu železa umožňuje rozlíšiť dedičnú hemochromatózu (pri ktorej je index vyšší ako 1,9) a ďalšie príčiny nadmernej akumulácie železa v pečeni.

Liečba hemochromatóza

Železo je možné odstrániť krvným obehom; súčasne sa z zásob tkaniva odstráni až 130 mg denne. K regenerácii krvi dochádza extrémne rýchlo, syntéza hemoglobínu sa v porovnaní s normou zrýchľuje 6-7 krát. Je potrebné odstrániť veľké objemy krvi, pretože z 500 ml krvi sa vylúči iba 250 mg železa a tkanivá obsahujú 200 -krát viac. V závislosti od pôvodného skladu je potrebné odstrániť 7 až 45 g železa. Krvný odber 500 ml sa vykonáva raz týždenne a so súhlasom pacienta - 2 krát týždenne, kým sa hladiny železa a feritínu v sére, ako aj stupeň nasýtenia transferínu železom nezníži na dolnú hranicu normy. Priemerná dĺžka života pacientov, ktorí boli liečení krviprelievaním, sa ukázala byť výrazne dlhšia ako u pacientov, ktorí neprodukovali krvné cievy, predstavovala 8,2 a 4,9 roka a úmrtnosť nad 5 rokov - 11 a 67%. Bloodletting pomáha zlepšiť pohodu a zvýšiť telesnú hmotnosť. Znižuje pigmentáciu a hepatosplenomegáliu. Biochemické ukazovatele funkcie pečene sa zlepšujú. Niektorí ľudia majú lepšiu liečbu cukrovky. Priebeh artropatie sa nemení. Závažnosť srdcového zlyhania sa môže znížiť. Ak je choroba u mužov diagnostikovaná pred 40. Rokom života, flebotómia môže viesť k oslabeniu prejavov hypogonadizmu. Sú popísané 2 pozorovania, kedy pacienti s hemochromatózou s opakovanými biopsiami v priebehu liečby odhalili reverzný vývoj cirhózy. To je zrejme vysvetlené typom fibrózy pri hemochromatóze, pri ktorej je zachovaná architektonika pečene.

Rýchlosť akumulácie železa sa pohybuje od 1,4 do 4,8 mg / deň, preto po normalizácii hladiny železa, aby sa zabránilo jeho akumulácii, je potrebné každé 3 mesiace vykonať odber krvi s odstránením 500 ml krvi. Diétu s nízkym obsahom železa nie je možné nájsť.

Gonadálnu atrofiu je možné liečiť intramuskulárnou náhradou dlhodobo pôsobiacich testosterónových prípravkov. Injekcie ľudského chorionického gonadotropínu môžu zvýšiť objem semenníkov a počet spermií.

Na liečbu cukrovky je v prípade potreby okrem diéty predpísaný aj inzulín. U niektorých pacientov nie je možné diabetes upraviť.

Komplikácie zo srdca nereagujú dobre na konvenčnú liečbu, ale môžu sa zvrátiť krvotvorbou.

• Transplantácia pečene

Miera prežitia po transplantácii pečene s dedičnou hemochromatózou je nižšia ako u iných chorôb (53% oproti 81% po 25 mesiacoch). Nižšie prežitie je spojené so srdcovými komplikáciami a sepsou, čo zdôrazňuje dôležitosť včasnej diagnostiky a liečby.

Pri pozorovaní pacientov s hemochromatózou, ktorí podstúpili zdravú transplantáciu pečene, a pacientov s inými patológiami, ktorí dostali transplantáty pečene od darcov s nediagnostikovanou hemochromatózou, nebolo možné zistiť, či je pečeň miestom metabolického defektu.

• Vyšetrenie príbuzných na včasnú detekciu hemochromatózy

Na včasnú liečbu (pred vznikom poškodenia tkaniva) je dôležité vyšetrenie najbližšej rodiny pacienta, najmä súrodencov. Normálnym hladinám feritínu železa a séra a saturácii transferínu zodpovedajú bežné zásoby železa. Skríningový test na hemochromatózu založený na kombinácii zvýšenej saturácie transferínu (viac ako 50%) a sérových hladín feritínu (viac ako 200 µg / l u mužov a 150 µg / l u žien) u mladých homozygotov má citlivosť 94 %a špecificita sa rovná 86%. Ak zvýšené hodnoty aspoň jedného z týchto ukazovateľov pretrvávajú dlhší čas, je indikovaná biopsia pečene so stanovením obsahu a indexu pečeňového železa. Keď je diagnóza hemochromatózy (homozygotnosti) potvrdená u príbuzného, musí byť liečený krvotvorbou aj bez symptómov.

Ochorenie je možné detegovať aj porovnaním sérotypu HLA-A príbuzných a pacienta. Bratia a sestry pacienta, ktorý má s ním rovnaký sérotyp, majú zvýšené riziko vzniku hemochromatózy. V nie príliš vzdialenej budúcnosti bude možné namiesto typizácie HLA vykonať mutačnú analýzu. Heterozygoti nevyvíjajú progresívne preťaženie železom.

Riziko vzniku hemochromatózy u detí pacienta je malé, pretože pravdepodobnosť, že druhý rodič bude heterozygotný (nosič), je približne 1:10. Na včasnú detekciu preťaženia železom u všetkých dospievajúcich je však potrebné zmerať hladiny železa a feritínu v sére a stupeň nasýtenia transferínu železom. Keď je defektný gén zodpovedný za vývoj hemochromatózy presne identifikovaný, bude možné diagnostikovať ochorenie pomocou mutačnej analýzy.

• Hromadný prieskum

Hromadné stanovenie stupňa nasýtenia transferínu železom u zástupcov belošskej rasy na identifikáciu pacientov s dedičnou hemochromatózou sa ukázalo ako ekonomicky výhodné. Odôvodnený je aj výberový prieskum populácie. Medzi pacientmi prijatými na reumatologickú kliniku bola dedičná hemochromatóza zistená u 1,5%. Ďalším pozitívnym aspektom štúdie bola identifikácia nedostatku železa u 15% pacientov.

[25], [26], [27], [28], [29], [30]

Predpoveď

Prognóza hemochromatózy je do značnej miery určená stupňom a trvaním preťaženia železom. Preto je včasná diagnostika a liečba zásadná.

Ochorenie neovplyvňuje očakávanú dĺžku života, ak sa liečba začne v pred cirhotickom štádiu, pred nástupom diabetes mellitus a ak sa normálna hladina železa udržiava krvným obehom. Toto je dôležité vziať do úvahy pri poistení života takýchto pacientov.

Srdcové zlyhanie zhoršuje prognózu a neliečení pacienti s touto komplikáciou len zriedka žijú viac ako jeden rok. Konečným znakom u týchto pacientov je zriedkavo zlyhanie pečene alebo krvácanie z kŕčových žíl pažeráka.

Prognóza u pacientov s hemochromatózou je lepšia ako u pacientov s alkoholickou cirhózou, ktorí prestali piť alkohol. Závažnosť ochorenia u pacientov s hemochromatózou sa však výrazne zhoršuje, ak zneužívajú alkohol.

Riziko vzniku hepatocelulárneho karcinómu u pacientov s hemochromatózou v prítomnosti cirhózy pečene sa zvyšuje asi 200 -krát a neznižuje sa, keď sa železo vylučuje z tela. U malého podielu pacientov s hemochromatózou (asi 15%) sa hepatocelulárny karcinóm vyvíja bez cirhózy, t.j. S frekvenciou podobnou výskytu hepatocelulárneho karcinómu z iných príčin.

[31], [32], [33], [34], [35], [36]