Hemochromatóza

Hemochromatóza (pigmentová cirhóza pečene, bronzový diabetes) je dedičné ochorenie charakterizované zvýšeným vstrebávaním železa v čreve a ukladaním pigmentov obsahujúcich železo v orgánoch a tkanivách (najmä vo forme hemosiderínu) s rozvojom fibrózy. Okrem dedičnej (idiopatickej, primárnej) hemochromatózy existuje aj sekundárna hemochromatóza, ktorá sa vyvíja na pozadí určitých ochorení.

Toto ochorenie bolo prvýkrát opísané v roku 1886 ako bronzový diabetes. Hereditárna hemochromatóza je autozomálne recesívna metabolická porucha, pri ktorej dochádza k zvýšenému vstrebávaniu železa v čreve v priebehu mnohých rokov. V tkanivách sa hromadí nadmerné množstvo železa, ktoré môže dosiahnuť 20 – 60 g. Ak sa v tkanivách denne zadržiava 5 mg železa prijatého s jedlom, potom bude trvať približne 28 rokov, kým sa nahromadí 50 g.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Príčiny hemochromatóza

V súčasnosti je preukázaná úloha genetických faktorov vo vývoji idiopatickej hemochromatózy. Prevalencia génu dedičnej hemochromatózy (je lokalizovaný na krátkom ramene chromozómu VI a je úzko spojený s oblasťou antigénov systému histokompatibility HLA) je 0,03-0,07% s frekvenciou heterozygotnosti v európskej populácii približne 10%. Hemochromatóza sa vyvíja v 3-5 prípadoch na 1000 nosičov génu dedičnej hemochromatózy a prenáša sa autozomálne recesívne. Bola preukázaná súvislosť medzi dedičnou hemochromatózou - vrodenou enzýmovou poruchou vedúcou k hromadeniu železa vo vnútorných orgánoch, a antigénmi systému histokompatibility HLA - A3, B7, B14, A11.

Molekulárne genetické mechanizmy hemochromatózy

Sheldon vo svojej klasickej monografii opísal idiopatickú hemochromatózu ako vrodenú chybu metabolizmu. Objav genetickej súvislosti medzi hemochromatózou a HLA antigénmi umožnil preukázať, že dedičnosť prebieha autozomálne recesívne a že gén sa nachádza na chromozóme 6. Medzi bielou populáciou je frekvencia homozygotnosti (ochorenia) 0,3 %, frekvencia heterozygotného nosičstva je 8 – 10 %.

Genetické prepojenie s HLA-A je stabilné, frekvencia rekombinacií je 0,01 (1 %). Preto sa najprv hľadal defektný gén regulujúci absorpciu železa v oblasti génu HLA-A, ale tam sa nenašiel. Molekulárne genetické metódy umožnili získať oblasti DNA nachádzajúce sa bližšie k telomére a identifikovať nové polymorfné markery. Štúdia väzbovej nerovnováhy s použitím týchto markerov ukázala súvislosť hemochromatózy s D6S105 a _D6S1260. Ďalšie _štúdie v tomto smere a analýza haplotypov nám umožňujú predpokladať, že gén sa nachádza medzi D6S2238 _aD6S2241, _3-4megabázy od HLA- A smerom k telomére. Dôkladné vyhľadávanie v oblasti dlhej 250 kilobáz nachádzajúcej sa medzi týmito markermi odhalilo nový gén, označený ako HLA- H _. Mutácia tohto génu (Cis282Tyr) sa nachádza v chromozómoch pacientov s hemochromatózou v 85 % prípadov, zatiaľ čo v kontrolných chromozómoch bola jej frekvencia 3 %. 83 % pacientov s hemochromatózou bolo homozygotných pre túto mutáciu.

Predpokladaný gén hemochromatózy je homológny s HLA a zdá sa, že mutácia ovplyvňuje funkčne dôležitú oblasť. Avšak proteín kódovaný týmto génom, jeho úloha v metabolizme železa, a teda potvrdenie, že tento gén je génom hemochromatózy, ešte nie sú objasnené. Predtým bola súvislosť medzi antigénmi HLA a metabolizmom železa preukázaná iba u myší s deficitom beta2- _{mikroglobulínu}, u ktorých sa železo hromadilo v parenchymatóznych orgánoch neznámym mechanizmom.

Štúdie ukázali, že približne v 50 % prípadov chromozómy s defektným génom spôsobujúcim hemochromatózu obsahujú medzi HLA-A a D6S1260 rovnakú _{sadu markerovýchalel}, ktorá sa zriedkavo vyskytuje u ľudí bez hemochromatózy. Toto sa nazýva ancestrálny haplotyp. Predpokladá sa, že ide o haplotyp prvej osoby, u ktorej sa vyvinula hemochromatóza, a že obsahuje nedávno opísaný mutovaný gén. Korelácia haplotypu so stupňom akumulácie železa ukázala, že ancestrálny haplotyp je spojený so závažnejším nadmerným ukladaním železa. Okrem toho výsledky stanovenia hladiny železa naznačujú, že heterozygoti môžu byť chránení pred nedostatkom železa. To môže zabezpečiť dlhšie prežitie a pomôcť vysvetliť, prečo je hemochromatóza jedným z najčastejších ochorení spojených s mutáciou jedného génu.

Keďže hemochromatóza je úzko spojená s HLA antigénmi, ich sérotypizácia je dôležitá pre včasnú (pred akumuláciou železa) detekciu hemochromatózy u súrodencov pacienta. V budúcnosti však tento test nahradí analýza génových mutácií hemochromatózy.

• Heterozygoti

Štvrtina heterozygotov má mierne zvýšené hladiny železa v sére, ale nedochádza k nadmernej akumulácii železa ani k poškodeniu tkaniva. Môže sa to však stať, ak majú heterozygoti aj iné poruchy metabolizmu železa, ako je hemolytická anémia.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Patogenézy

Doteraz neboli pri dedičnej hemochromatóze identifikované žiadne abnormality v štruktúre feritínu alebo transferínu. Bola však preukázaná porucha v procese blokovania transferínových receptorov v dvanástniku (ale nie v pečeni). Defektný gén sa nachádza na chromozóme 6, čo nám umožňuje vylúčiť primárny defekt v podjednotkách feritínu exprimovaných génmi nachádzajúcimi sa na chromozóme 11 (podjednotka H) a 19 (podjednotka L), transferínu a jeho receptora exprimovaného génmi na chromozóme 3 a regulačného proteínu, ktorého gén je lokalizovaný na chromozóme 9. Ak sa preukáže, že gén nachádzajúci sa na chromozóme 6 je zodpovedný za rozvoj hemochromatózy, popis proteínu, ktorý kóduje, nám umožní nový pohľad na reguláciu metabolizmu železa.

Pri idiopatickej hemochromatóze je primárnou funkčnou poruchou porušenie regulácie príjmu železa bunkami gastrointestinálnej sliznice, čo vedie k neobmedzenej absorpcii železa s následným nadmerným ukladaním železo obsahujúceho pigmentu hemosiderínu v pečeni, pankrease, srdci, semenníkoch a ďalších orgánoch (absencia „obmedzenia absorpcie“). To spôsobuje odumieranie funkčne aktívnych prvkov a rozvoj sklerotického procesu. Vyskytujú sa klinické príznaky cirhózy pečene, diabetes mellitus a metabolickej kardiomyopatie.

Telo zdravého človeka obsahuje 3 – 4 g železa, zatiaľ čo pri hemochromatóze je to 20 – 60 g. Je to spôsobené tým, že pri hemochromatóze sa denne vstrebáva približne 10 mg železa, zatiaľ čo u zdravého dospelého človeka je to približne 1,5 mg (maximálne 2 mg). Za rok sa teda v tele pacienta s hemochromatózou nahromadí približne 3 g nadbytočného železa. Preto sa hlavné klinické príznaky hemochromatózy objavujú približne 7 – 10 rokov po nástupe ochorenia.

Sekundárna hemochromatóza sa najčastejšie vyvíja pri cirhóze pečene, zneužívaní alkoholu a nedostatočnej bielkovinovom príjme.

Pri cirhóze pečene je znížená syntéza transferínu, ktorý viaže železo v krvi a dodáva ho do kostnej drene (pre erytropoézu), do tkanív (pre aktivitu enzýmov tkanivového dýchania) a do depotu železa. Pri nedostatku transferínu sa hromadí železo, ktoré sa nevyužíva na metabolizmus. Okrem toho je pri cirhóze pečene narušená syntéza feritínu, ktorý je formou depotu železa.

Zneužívanie alkoholu vedie k zvýšenému vstrebávaniu železa v čreve, čo prispieva k rýchlejšiemu nástupu príznakov dedičnej hemochromatózy alebo poškodenia pečene a k rozvoju sekundárnej formy ochorenia.

Prítomnosť anastomóz v portálnom systéme zvyšuje ukladanie železa v pečeni.

Pri anémii refraktérnej na železo (sideroachróza) a talasémii major sa absorbované železo nevyužíva, je nadmerné a ukladá sa v pečeni, myokarde a iných orgánoch a tkanivách.

Patomorfológia hemochromatózy

Všade, kde sa železo ukladá, spôsobuje tkanivovú reakciu vo forme fibrózy.

V skorých štádiách pečene sa môže pozorovať iba fibróza portálnych zón s ukladaním železa v periportálnych hepatocytoch a v menšej miere v Kupfferových bunkách. Vláknité septa potom obklopujú skupiny lalokov a nepravidelne tvarované uzliny (obraz pripomínajúci list cezmíny). Architektúra pečene je čiastočne zachovaná, hoci sa nakoniec vyvinie veľkonodulárna cirhóza. Tukové zmeny sú menej časté a obsah glykogénu v hepatocytoch je normálny.

Pacienti s cirhózou pečene s oblasťami pečene, ktoré neobsahujú železo, majú zvýšené riziko vzniku hepatocelulárneho karcinómu.

V pankrease sa zisťuje fibróza a degenerácia parenchýmu s usadeninami železa v acinárnych bunkách, makrofágoch, Langerhansových ostrovčekoch a vo fibróznom tkanive.

V srdcovom svale sa vyvíjajú výrazné zmeny, vo vláknach ktorých sa zaznamenáva akumulácia pigmentu obsahujúceho železo. Degenerácia vlákien nie je charakteristická, často sa pozoruje skleróza koronárnych artérií.

Usadeniny železa sa nedajú zistiť v slezine, kostnej dreni a epiteli dvanástnika. Zvyčajne chýba v mozgu a nervovom tkanive.

Epidermálna atrofia môže spôsobiť výrazné stenčenie pokožky. Vlasové folikuly a mazové žľazy nie sú exprimované. Charakteristickým znakom je zvýšený obsah melanínu v bazálnej vrstve. Železo zvyčajne chýba v epiderme, ale nachádza sa v jej hlbokých vrstvách, najmä v bazálnej vrstve.

Ukladanie železa a fibróza sa nachádzajú v endokrinných žľazách vrátane kôry nadobličiek, prednej hypofýzy a štítnej žľazy.

Semenníky sú malé a mäkké. Vykazujú atrofiu germinálneho epitelu bez ukladania železa, intersticiálnu fibrózu a železo sa nachádza v stenách kapilár.

• Súvislosť s alkoholizmom

Alkoholizmus je bežný u pacientov s klinickými prejavmi hemochromatózy, ale je zriedkavý u príbuzných s asymptomatickým ochorením. Zneužívanie alkoholu môže urýchliť akumuláciu železa u jedincov geneticky predisponovaných k hemochromatóze. U pacientov s hemochromatózou konzumácia alkoholu zhoršuje poškodenie pečene. V experimente s alkoholickým poškodením pečene viedlo pridávanie železa do potravy k cirhóze.

Príznaky hemochromatóza

Hemochromatóza postihuje prevažne mužov (pomer mužov a žien je 20:1), pričom plne rozvinuté príznaky sa objavujú vo veku 40 – 60 rokov. Nižší výskyt ochorenia u žien sa vysvetľuje tým, že ženy strácajú železo menštruačnou krvou v priebehu 25 – 35 rokov. Prebytočné železo sa u žien odstraňuje počas menštruácie a tehotenstva. Ženy s hemochromatózou zvyčajne (ale nie vždy) nemajú žiadnu alebo slabú menštruáciu, alebo majú v anamnéze hysterektómiu alebo predĺženú (počas mnohých rokov) postmenopauzu. Boli opísané prípady familiárnej hemochromatózy, pri ktorej sa menštruácia udržala u dvoch žien z rôznych generácií. Bola opísaná aj familiárna juvenilná hemochromatóza. U mužov sa príznaky hemochromatózy objavujú v mladšom veku ako u žien.

Hemochromatóza sa u pacientov mladších ako 20 rokov diagnostikuje zriedkavo, najčastejšie sa zisťuje vo veku 40 až 60 rokov. U detí je hemochromatóza akútnejšia a prejavuje sa ako pigmentácia kože, endokrinné poruchy a poškodenie srdca.

Klasické príznaky hemochromatózy: letargia, apatia, pigmentácia kože, zväčšená pečeň, znížená sexuálna aktivita, vypadávanie vlasov v oblastiach sekundárneho rastu vlasov a často aj diabetes mellitus.

Možnosť hemochromatózy by sa mala zvážiť vo všetkých prípadoch asymptomatickej hepatomegálie u muža s prakticky normálnymi biochemickými ukazovateľmi funkcie pečene. Vzhľadom na vysokú frekvenciu heterozygotov v populácii sa domnievame, že ochorenie sa vyvíja častejšie, ako sa diagnostikuje. V priemere uplynie 5 – 8 rokov od okamihu objavenia sa prvých príznakov do stanovenia diagnózy.

Hlavné príznaky hemochromatózy:

1. Pigmentácia kože (melazma) sa pozoruje u 52 – 94 % pacientov. Je spôsobená ukladaním neželezných pigmentov (melanín, lipofuscín) a hemosiderínu v epiderme. Závažnosť pigmentácie závisí od trvania ochorenia. Koža má dymovú, bronzovú, sivastú farbu, najvýraznejšiu na exponovaných miestach tela (tvár, ruky), v predtým pigmentovaných oblastiach, v podpazuší, v oblasti genitálií.
2. Zväčšenie pečene sa pozoruje u 97 % pacientov v pokročilom štádiu ochorenia; pečeň je hustá a často bolestivá.

V 37 % prípadov sa pozoruje bolesť brucha, zvyčajne tupá, sprevádzaná citlivosťou pečene. Bolesť je však niekedy taká intenzívna, že simuluje akútny brušný stav a môže byť sprevádzaná kolapsom a viesť k náhlej smrti. Mechanizmus takýchto klinických prejavov nie je jasný. Určitá úloha sa pripisuje uvoľňovaniu feritínu z pečene, ktorý má vazoaktívne vlastnosti.

Príznaky hepatocelulárnej insuficiencie zvyčajne chýbajú, ascites je zriedkavý. Slezinu možno palpovať, ale zriedka dosahuje významné veľkosti. Krvácanie z pažerákových varixov je menej časté.

Primárna rakovina pečene sa vyvíja u 15 – 30 % pacientov s cirhózou. Dá sa diagnostikovať pri prvých klinických prejavoch ochorenia, najmä u starších pacientov. Podozrenie na ňu by malo byť myslené pri zhoršení stavu pacienta, sprevádzanom rýchlym zväčšením pečene, bolesťami brucha a ascitom. Možné je zvýšenie hladín alfa-fetoproteínu v sére.

4. Endokrinné poruchy.

Približne u dvoch tretín pacientov sa vyvinú klinické prejavy diabetu, ktoré môžu byť komplikované nefropatiou, neuropatiou, periférnym cievnym ochorením a proliferatívnou retinopatiou. U niektorých pacientov sa diabetes ľahko lieči, zatiaľ čo u iných sú aj veľké dávky inzulínu neúčinné. Vznik diabetu môže byť uľahčený dedičnou predispozíciou, cirhózou pečene, ktorá vedie k zhoršenej glukózovej tolerancii, a priamym poškodením pankreasu usadeninami železa.

Približne dve tretiny pacientov majú rôzny stupeň dysfunkcie hypofýzy. Môže to byť spôsobené ukladaním železa v prednej hypofýze a je to nezávislé od závažnosti poškodenia pečene alebo stupňa poruchy metabolizmu železa. Bunky produkujúce gonadotropné hormóny sú selektívne ovplyvnené, čo sa prejavuje znížením bazálnej hladiny prolaktínu a luteinizačného hormónu v sére a zníženou odpoveďou na podávanie tyreo- a gonadotropín uvoľňujúceho hormónu a príjem klomifénu. Nedostatočná gonadotropná funkcia hypofýzy vedie k atrofii semenníkov, impotencii, strate libida, atrofii kože a vypadávaniu vlasov v oblastiach sekundárneho rastu vlasov. Hladiny testosterónu sa so zavedením gonadotropínov zvyšujú, čo naznačuje, že semenníky zostávajú citlivé na tieto hormóny.

Menej častý je panhypopituitarizmus s hypotyreózou a insuficienciou kôry nadobličiek.

5. Srdcové zlyhanie.

Kardiomyopatia je sprevádzaná zväčšeným srdcom, poruchami rytmu a postupným rozvojom srdcového zlyhania rezistentného na liečbu srdcovými glykozidmi. Kongestívne srdcové zlyhanie je príčinou úmrtia u 35 % pacientov s hemochromatózou.

Zmeny EKG pri diagnóze sa pozorujú u 88 % pacientov s dedičnou hemochromatózou. Niekedy, najmä u mladých pacientov, sa ochorenie môže najprv prejaviť príznakmi srdcového zlyhania. Srdcové ochorenie sa vyznačuje progresívnym zlyhaním pravých častí srdca, poruchami rytmu a niekedy vedie k náhlej smrti. Môže sa podobať konstrikčnej perikarditíde alebo kardiomyopatii. Srdce je často guľovité. „Železné srdce“ je slabé srdce.

Zhoršená srdcová funkcia je spojená najmä s ukladaním železa v myokarde a vodivom systéme.

6. Syndróm metabolickej malabsorpcie je spôsobený dysfunkciou tenkého čreva a pankreasu v dôsledku ukladania pigmentu obsahujúceho železo v týchto orgánoch.
7. Artropatia

Približne u dvoch tretín pacientov sa vyvinie charakteristická artropatia postihujúca metakarpofalangeálne kĺby. Postihnuté môžu byť aj bedrové a zápästné kĺby. Artropatia môže byť prvým prejavom hemochromatózy a je spôsobená akútnou synovitídou spôsobenou ukladaním kryštálov pyrofosforečnanu vápenatého. Röntgenové vyšetrenie odhalí obraz hypertrofickej osteoartrózy, chondrokalcinózy meniskov a kĺbovej chrupavky.

Príznaky hemochromatózy sa môžu prejavovať dlhodobo (15 rokov alebo viac), s rozvojom cirhózy pečene nepresahuje dĺžka života 10 rokov. Pri sekundárnej hemochromatóze je dĺžka života kratšia.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Formuláre

1. Hereditárna (idiopatická, primárna) hemochromatóza.
2. Sekundárna hemochromatóza, formy:
   1. Po transfúzii (pri chronickej anémii, pri liečbe ktorej sa dlhodobo používajú krvné transfúzie).
   2. Alimentárne (hemochromatóza afrického kmeňa Bantu v dôsledku nadmernej konzumácie železa s jedlom a vodou; alkoholická cirhóza pečene; pravdepodobne Kashin-Beckova choroba atď.).
   3. Metabolické (porucha metabolizmu železa pri intermediálnej B-talasémii, u pacientov s cirhózou pečene počas vývoja alebo uloženia portokaválnej anastomózy, počas obštrukcie pankreatického vývodu, kožnej porfýrie atď.).
   4. Zmiešaný pôvod (talasémia major, niektoré typy dyserytropoetickej anémie - železo refraktérna, sideroachrestická, sideroblastická).

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Diagnostika hemochromatóza

• Laboratórne údaje pri hemochromatóze

1. Kompletný krvný obraz: príznaky anémie (nie u všetkých pacientov), zvýšená ESR.
2. Všeobecný rozbor moču: možná je mierna proteinúria, urobilinúria, glukozúria; vylučovanie železa močom sa zvyšuje na 10 – 20 mg za deň (normálne – do 2 mg/deň).
3. Biochemický krvný test: hladina železa v sére nad 37 μmol/l, feritín v sére nad 200 μmol/l, percento saturácie transferínu nad 50 %, zvýšené ALT, gamaglobulíny, tymolový test, zhoršená glukózová tolerancia alebo hyperglykémia.
4. Znížené hladiny 11-OCS, 17-OCS, sodíka, chloridov, hydrokortizónu v krvi, znížené denné vylučovanie 17-OCS, 17-KS močom, znížené hladiny pohlavných hormónov v krvi a moči.
5. Sternálna punkcia: punkčná tekutina obsahuje vysoký obsah železa.
6. V biopsiách kože - nadmerné ukladanie melanínu, v biopsiách pečene - hemosiderín, ukladanie lipofuscínu, obraz mikronodulárnej cirhózy pečene. Podľa výskumných údajov sa obsah železa v pečeni pri primárnej hemochromatóze zvyšuje v porovnaní s normou takmer 40-krát, pri sekundárnej - 3-5-krát.
7. Desferálny test - založený na schopnosti desferalu viazať železo, feritín a hemosiderín a odstraňovať ich z tela. Test sa považuje za pozitívny, ak sa po intramuskulárnom podaní 0,5-1 g desferalu vylúči močom viac ako 2 mg železa za deň.
8. Sérový feritín

Feritín je hlavný bunkový proteín, ktorý akumuluje železo. Normálne feritín detegovaný v krvnom sére obsahuje malé množstvo železa a jeho funkcia nie je známa. Jeho koncentrácia je úmerná zásobám železa v tele. Má však diagnostickú hodnotu iba pri nekomplikovanom nadbytku železa a neumožňuje spoľahlivú diagnózu precirotického štádia hemochromatózy. Normálne hodnoty nevylučujú nadmernú akumuláciu železa. Tento ukazovateľ sa môže použiť na monitorovanie účinnosti liečby.

Pri ťažkej nekróze hepatocytov sa hladiny feritínu v sére zvyšujú v dôsledku jeho uvoľňovania z pečeňových buniek. Okrem toho sa vysoké hladiny feritínu v sére pozorujú aj pri niektorých malígnych nádoroch.

9. Biopsia pečene

Biopsia pečene je najlepšou metódou na potvrdenie diagnózy a môže tiež určiť rozsah fibrózy alebo cirhózy pečene a stupeň akumulácie železa. Množstvo železa v biopsii koreluje s celkovými zásobami železa v tele. Pri hustých fibrotických pečeňach môže byť vykonanie biopsie pečene náročné, ale ak sa biopsia získa, môže odhaliť charakteristickú pigmentovanú cirhózu.

Rezy pečene sa farbia Perlsovým činidlom. Stupeň akumulácie železa sa hodnotí vizuálne (od 0 do 4+) v závislosti od percenta zafarbených parenchymatóznych buniek (0-100 %). Množstvo železa sa stanovuje aj chemicky. Ak nie je k dispozícii čerstvý preparát, je možné vyšetriť tkanivo zaliate do parafínového bloku. Na základe obsahu železa (v mikrogramoch alebo mikromoloch na 1 g suchej hmotnosti) sa vypočíta index železa v pečeni (obsah železa v mikromoloch na 1 g suchej hmotnosti delený vekom v rokoch). U pacientov s hemochromatózou závisí obsah železa v pečeni od veku. Ukázalo sa, že index železa v pečeni umožňuje rozlíšiť homozygotov (index nad 1,9) od heterozygotov (index pod 1,5) a pacientov s alkoholickým ochorením pečene. Heterozygoti aj pacienti s alkoholickým ochorením pečene môžu mať zvýšenú hladinu feritínu a/alebo percento saturácie.

Pri absencii iných patológií (napr. preťaženie železom spôsobené krvnými transfúziami, alkoholizmus, vírusová hepatitída C, krvné ochorenia) indikuje stredne ťažká a ťažká sideróza (3+ až 4+) dedičnú hemochromatózu. Na potvrdenie diagnózy sa množstvo železa stanovuje chemickými metódami a indexom železa v pečeni. V prípade miernej siderózy (1+ až 2+) alebo prítomnosti akéhokoľvek sprievodného ochorenia (alkoholizmus, vírusová hepatitída C) sa musí stanoviť index železa v pečeni, aby sa vylúčila dedičná hemochromatóza.

Avšak u pacientov s preťažením železom spôsobeným krvnými transfúziami nemá tento index diagnostickú hodnotu.

Na sledovanie poklesu obsahu železa počas liečby nie je potrebná biopsia pečene. Postačuje stanovenie indexov metabolizmu železa v sére.

• Inštrumentálne údaje

1. Ultrazvuk a rádioizotopové skenovanie: zväčšenie pečene, pankreasu, difúzne zmeny v nich, splenomegália.
2. FEGDS: s rozvojom cirhózy pečene sa zisťujú kŕčové žily pažeráka a žalúdka.
3. Echokardiografia: zväčšené srdce, znížená kontraktilita myokardu.
4. EKG: difúzne zmeny v myokarde (znížená vlna T, ST interval), predĺženie QT intervalu, srdcová arytmia.
5. Pri jednofotónovej emisnej počítačovej tomografii (CT) koreluje stupeň útlmu pečene s hladinami feritínu v sére, ale táto metóda vyšetrenia neumožňuje detekciu preťaženia pečene železom v prípadoch, keď je jeho obsah menší ako 5-násobok normy (40 % pacientov).

Presnosť detekcie sa výrazne zvyšuje pri CT s použitím dvoch energetických úrovní.

Železo, ktoré je prirodzenou paramagnetickou kontrastnou látkou, možno zistiť pomocou magnetickej rezonancie. Preťaženie železom významne skracuje relaxačný čas pri T2 zobrazovaní.

Hoci CT a MRI dokážu odhaliť významné preťaženie železom, neurčujú presne koncentráciu železa v pečeni.

Odlišná diagnóza

Pri cirhóze, ktorá nie je spojená s dedičnou hemochromatózou (napr. alkoholické ochorenie pečene a vírusová hepatitída C), môžu byť hladiny sérového železa a feritínu, ako aj saturácia transferínu železom, niekedy zvýšené. Klinický obraz tiež nie vždy umožňuje stanoviť diagnózu, pretože kombinácia diabetes mellitus a cirhózy pečene nie je nezvyčajná a pacienti s cirhózou môžu pociťovať impotenciu, znížené ochlpenie a pigmentáciu kože. Pri hemochromatóze sú však prejavy hepatocelulárnej insuficiencie zvyčajne minimálne. Akékoľvek pochybnosti sa vyriešia biopsiou pečene. Hoci je sideróza pečene u pacientov s alkoholizmom bežná (57 %), zriedkavo je významná (7 %). Stanovenie indexu železa v pečeni umožňuje rozlíšiť medzi dedičnou hemochromatózou (pri ktorej je index nad 1,9) a inými príčinami nadmernej akumulácie železa v pečeni.

Liečba hemochromatóza

Železo sa dá odstrániť púšťaním žilou; z tkanivových rezerv sa odstráni až 130 mg za deň. Regenerácia krvi prebieha extrémne rýchlo, syntéza hemoglobínu sa zrýchľuje 6-7-krát v porovnaní s normou. Musia sa odstrániť veľké objemy krvi, pretože z 500 ml krvi sa vylúči iba 250 mg železa, zatiaľ čo tkanivá ho obsahujú 200-krát viac. V závislosti od počiatočných rezerv sa musí odstrániť 7 až 45 g železa. Púšťanie žilou 500 ml sa vykonáva raz týždenne a so súhlasom pacienta dvakrát týždenne, kým hladiny železa a feritínu v sére, ako aj stupeň nasýtenia transferínu železom, neklesnú na dolnú hranicu normy. Priemerná dĺžka života pacientov liečených púšťaním žilou bola výrazne vyššia ako u pacientov, ktorí púšťanie žilou nepodstúpili, a predstavovala 8,2 a 4,9 roka a úmrtnosť za 5 rokov bola 11 a 67 %. Púšťanie žilou zlepšuje pohodu a zvyšuje telesnú hmotnosť. Pigmentácia a hepatosplenomegália sa znižujú. Biochemické ukazovatele funkcie pečene sa zlepšujú. U niektorých pacientov sa liečba diabetu uľahčuje. Priebeh artropatie sa nemení. Závažnosť srdcového zlyhania sa môže znížiť. Ak je ochorenie diagnostikované u mužov mladších ako 40 rokov, krvácanie môže viesť k oslabeniu prejavov hypogonadizmu. Boli opísané dve pozorovania, keď u pacientov s hemochromatózou opakované biopsie počas liečby odhalili spätný vývoj cirhózy. Toto sa zrejme vysvetľuje typom fibrózy pri hemochromatóze, pri ktorej je zachovaná architektonika pečene.

Rýchlosť akumulácie železa sa pohybuje od 1,4 do 4,8 mg/deň, preto je po normalizácii hladiny železa potrebné púšťanie žilou s odberom 500 ml krvi každé 3 mesiace, aby sa zabránilo jeho akumulácii. Nie je možné zvoliť si diétu s nízkym obsahom železa.

Gonádová atrofia sa môže liečiť intramuskulárnou substitúciou dlhodobo pôsobiacich testosterónových prípravkov. Injekcie ľudského choriového gonadotropínu môžu zvýšiť objem semenníkov a počet spermií.

Okrem diéty sa v prípade potreby na liečbu cukrovky predpisuje inzulín. U niektorých pacientov sa cukrovka nedá upraviť.

Srdcové komplikácie sa ťažko liečia konvenčnou liečbou, ale dajú sa zvrátiť púšťaním žilou.

• Transplantácia pečene

Prežitie po transplantácii pečene pri dedičnej hemochromatóze je nižšie ako pri iných ochoreniach (53 % oproti 81 % po 25 mesiacoch). Nižšie prežitie je spojené so srdcovými komplikáciami a sepsou, čo zdôrazňuje dôležitosť včasnej diagnostiky a liečby.

V štúdiách pacientov s hemochromatózou, ktorí dostali transplantáciu zdravej pečene, a pacientov s inými patológiami, ktorí dostali pečeň od darcov s nediagnostikovanou hemochromatózou, nebolo možné určiť, či je pečeň miestom metabolickej poruchy.

• Skríning príbuzných na včasnú detekciu hemochromatózy

Pre včasnú liečbu (predtým, ako sa vyvinie poškodenie tkaniva) je dôležité vyšetriť najbližšiu rodinu pacienta, najmä súrodencov. Normálne hladiny železa a feritínu v sére, ako aj stupeň saturácie transferínu, zodpovedajú normálnym zásobám železa. Skríningový test na hemochromatózu založený na kombinácii zvýšenej saturácie transferínu (viac ako 50 %) a hladín feritínu v sére (viac ako 200 μg/l u mužov a 150 μg/l u žien) u mladých homozygotov má senzitivitu 94 % a špecificitu 86 %. Ak zvýšené hodnoty aspoň jedného z týchto parametrov pretrvávajú dlhší čas, je indikovaná biopsia pečene so stanovením obsahu železa a pečeňového indexu. Ak sa u príbuzného potvrdí diagnóza hemochromatózy (homozygotnosti), mal by byť liečený púšťaním žilou aj bez príznakov.

Ochorenie sa dá zistiť aj porovnaním sérotypu HLA-A príbuzných a pacienta. Súrodenci pacienta, ktorí majú rovnaký sérotyp, majú zvýšené riziko vzniku hemochromatózy. V blízkej budúcnosti sa namiesto typizácie HLA môže použiť analýza mutácií. Heterozygoti nevyvíjajú progresívne preťaženie železom.

Riziko vzniku hemochromatózy u potomstva postihnutého jedinca je nízke, pretože pravdepodobnosť, že druhý rodič je heterozygotný (nosič), je približne 1 z 10. Hladiny sérového železa a feritínu, ako aj saturácia transferínu, by sa však mali merať u všetkých dospievajúcich, aby sa včas odhalilo preťaženie železom. Po presnej identifikácii defektného génu zodpovedného za hemochromatózu možno ochorenie diagnostikovať analýzou mutácií.

• Hromadné skríningy

Hromadné stanovenie stupňa nasýtenia transferínu železom u predstaviteľov kaukazskej rasy na identifikáciu pacientov s dedičnou hemochromatózou sa ukázalo ako nákladovo efektívne. Opodstatnené je aj selektívne vyšetrenie populácie. Medzi pacientmi prijatými na reumatologickú kliniku bola dedičná hemochromatóza zistená u 1,5 %. Ďalším pozitívnym aspektom štúdie bolo zistenie nedostatku železa u 15 % pacientov.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Predpoveď

Prognóza hemochromatózy je do značnej miery určená stupňom a trvaním preťaženia železom. Preto je dôležitá včasná diagnostika a liečba.

Ochorenie neovplyvňuje dĺžku života, ak sa s liečbou začne v predirhotickom štádiu, pred vznikom cukrovky, a ak sa normálna hladina železa udržiava pomocou púšťania žilou. Toto je dôležité zvážiť pri poistení života takýchto pacientov.

Srdcové zlyhanie zhoršuje prognózu a pacienti s touto komplikáciou, ktorí nie sú liečení, zriedkavo prežijú viac ako jeden rok. Terminálnym príznakom u takýchto pacientov je zriedkavo zlyhanie pečene alebo krvácanie z pažerákových varixov.

Prognóza pre pacientov s hemochromatózou je lepšia ako pre pacientov s alkoholickou cirhózou, ktorí prestali piť alkohol. Závažnosť ochorenia u pacientov s hemochromatózou sa však výrazne zhoršuje, ak zneužívajú alkohol.

Riziko vzniku hepatocelulárneho karcinómu u pacientov s hemochromatózou v prítomnosti cirhózy pečene sa zvyšuje približne 200-násobne a neznižuje sa s odstraňovaním železa z tela. U malej časti pacientov s hemochromatózou (približne 15 %) sa hepatocelulárny karcinóm vyvíja bez cirhózy, teda s frekvenciou podobnou frekvencii hepatocelulárneho karcinómu spôsobeného inými príčinami.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]