Gaucherova choroba

Gaucherovou chorobou je sfingolipidóza, ktorá je dôsledkom nedostatku glukocerebrozidázy, čo vedie k ukladaniu glukocerebosidu a jeho príbuzných zložiek. Symptómy ochorenia Gauchers sa líšia v závislosti od typu, ale najčastejšie zahŕňajú hepatosplenomegáliu alebo zmeny v CNS. Diagnóza je založená na štúdiu enzýmov leukocytov.

Gaucherova choroba je zriedkavé ochorenie zdedené autozomálnym recesívnym typom, prvýkrát opísané v roku 1882; sa nachádza hlavne v židoch Ashkenazi. Je to najčastejšia choroba lysozomálnej akumulácie spôsobená nedostatkom lyzozómov enzýmu beta-glukocerebrozidázy. Uvedený nedostatok vedie k hromadeniu tohto substrátu enzýmu v bunkách retikuloendoteliálneho systému celého tela, najmä v pečeňových bunkách, kostnej drene a sleziny.

Existujú tri typy Gaucherovej choroby.

• Typ 1 (pozorovaný u dospelých pacientov s chronickým priebehom) nie je sprevádzaný neuronopatiou - najmenšou a najčastejšou (medzi žiakmi Ashkenazi Židov 1: 500-2000) typ choroby. Centrálny nervový systém nie je ovplyvnený.
• Typ 2 (deti trpia, akútny priebeh s poškodením neurónov) je zriedkavý. Okrem viscerálnych lézií dochádza k masívnej fatálnej lézii nervového systému. Deti zomierajú v detstve.
• Typ 3 (mladistvý, má subakútny prúd s léziami neurónov) je tiež zriedkavý. Je charakterizovaný postupným a nerovnomerným zapojením nervového systému.

Polymorfizmus Gaucherovej choroby je spôsobený rôznymi mutáciami v štruktúrnom géne glukocerebrozidázy na chromozóme 1, aj keď v rámci jedného špecifického genotypu môže byť pozorovaná iná závažnosť ochorenia. K reakcii na makrofágovú reakciu je dôležitá úloha stupňa poškodenia reakcie na akumuláciu glukocerebrozidu, ale jeho mechanizmy nie sú známe. Úplná analýza špecifických mutácií génu však umožňuje predpovedať klinický priebeh ochorenia pomocou odhalených genotypov.

Typická Gaucherova bunka má priemer približne 70-80 μm, oválny alebo polygonálny tvar a bledú cytoplazmu. Obsahuje dve alebo viac hyperchromických jadier, posunutých smerom k okraju, medzi ktorými vlákna prechádzajú rovnobežne navzájom. Gaucherova bunka sa významne líši od penových buniek pri xantomatóze alebo pri Niemann-Pickovej chorobe.

Elektro-mikroskopické vyšetrenie. Beta glukocerebrozid hromadí, vyplývajúce z rozpadajúce bunkovú membránu, sa zráža v lyzozómoch a tvoria dlhé (20-40 mm) rúrky, ktoré sú viditeľné svetelným mikroskopom. Podobné bunky možno nájsť pri chronickej myelogénnej leukémii a myelóme, pri ktorých sa urýchľuje metabolizmus beta-glukocerebrozidu.

[1], [2], [3], [4], [5]

Príznaky ochorenia Gaucher

Normálne glukocerebrozidáza hydrolyzuje glukocerebrozidy s tvorbou glukózy a ceramidov. Genetické defekty enzýmu vedú k akumulácii glukocerebrozidov v tkanivových makrofágoch s fagocytózou, ktoré tvoria Gaucherove bunky. Akumulácia Gaucherových buniek v perivaskulárnych priestoroch v mozgu spôsobuje gliózu v neuronopatických formách. Existujú tri typy, ktoré sa líšia v epidemiológii, enzýmovej aktivite a prejavoch.

Typ I (nie neuropatický) je najbežnejší (90% pacientov).

Zvyšná aktivita enzýmu je najvyššia. Ashkenazi Židia sú na najvyššie riziko; frekvencia prepravy medzi nimi je 1:12. Nástup prejavov sa pohybuje od dvojročného do starobného veku. Symptómy a príznaky zahŕňajú splenomegáliu, zmeny kostí (napr. Osteopénia, krvácanie z bolesti, osteolytické zmeny so zlomeninami), oneskorenie fyzického vývoja, neskoršia puberta, ekchymóza. Krvácanie z nosa a ekchymóza, ktoré sú dôsledkom trombocytopénie, sa často vyskytujú. Na röntgenograme sa odhalí rozšírenie koncov dlhých kostí (deformácia vo forme Erlenmeyerovej banky) a zriedenie kortikálnej doštičky.

Typ II (akútne neurónopatie) je najdrahší, reziduálna aktivita enzýmu je najnižšia. Klinické prejavy sa objavujú v detstve. Príznaky a príznaky zahŕňajú progresívne neurologické poruchy (napr. Stuhnutosť, kŕče) a smrť do dvoch rokov.

Typ III (subakútny neurónopatický) zaujíma medzipolohy vo frekvencii, enzýmovej aktivite a klinickej závažnosti. Príznaky sa objavujú v detstve. Klinické prejavy meniť v závislosti na subtype a zahŕňajú progresívna ataxia a demencii (lila), kostné lézie, a vnútorných orgánov (hrot) a supranukleárnou obrny s zákalu rohovky (Ric). Ak pacient trpí adolescentným obdobím, v budúcnosti môže žiť dlho.

Príznaky ochorenia Gaucher

Diagnóza Gaucherovej choroby

Diagnóza je založená na štúdiu enzýmov leukocytov. Nosič je identifikovaný a typy sa rozlišujú na základe analýzy mutácií. Napriek tomu, že biopsia nie je nutné, diagnostický význam Gaucherových buniek - lipid naložených tkanivových makrofágov v pečeni, slezine, lymfatických uzlín alebo kostnej drene, ktoré majú charakteristický tvar vráskavej textílie alebo papier.

Diagnóza Gaucherovej choroby

[6]

Liečba Gaucherovej choroby

Substitučná enzýmová terapia používajúca placentálnu alebo rekombinantnú glukocerebrozidázu je účinná v typoch I a III; pri type II liečby neexistuje. Enzým sa modifikuje, aby sa účinne dodával do lyzozómov. Pacienti, ktorí dostávajú náhradnú enzýmovú terapiu, potrebujú rutinné sledovanie hladín hemoglobínu a krvných doštičiek; rutinné vyšetrenie veľkosti pečene a sleziny pomocou CT alebo MRI; rutinné vyšetrenie kostných lézií s použitím vyšetrenia kostného systému, dvojrozmerné röntgenové absorpciometrické skenovanie (MRI).

Miglustat (100 mg perorálne trikrát denne), inhibítora glukozylceramidsyntázy, znižuje koncentráciu glukocerebrozidu (substrát pre glukocerebrozidázy) a je alternatívou pre pacientov, ktorí nemôžu prijímať náhradný enzým.

Splenektómia môže byť účinná u pacientov s anémiou, leukopéniou alebo trombocytopéniou alebo ak zväčšená slezina spôsobuje nepríjemné pocity. Pacienti s anémiou môžu tiež potrebovať transfúziu krvných produktov.

Liečba Gaucherovej choroby

Transplantácia kostnej drene alebo kmeňových buniek poskytuje radikálnu liečbu u pacientov s Gaucherovou chorobou, ale považuje sa za poslednú nádej, pretože výskyt a mortalita sú významné.