Goodpasture syndróm a ochorenie obličiek

Goodpastureov syndróm, v dôsledku prítomnosti špecifických protilátok proti glomerulárnej bazálnej membrány kapilár a / alebo pľúcnych mechúrikov, je zobrazený pľúcne krvácanie a rýchlo progresívne glomerulonefritída.

[1], [2]

Epidemiológia

Choroba Goodpastureov syndróm bol prvýkrát opísaný v roku 1919 EW Goodpastureov v 18-ročného chlapca s masívnou pľúcne krvácanie a akútne zlyhanie obličiek, zomrel počas chrípkovej epidémie.

Výskyt syndrómu Goodpasture v Európe nepresahuje 1 prípad na 2 000 000 obyvateľov. Podiel Goodpastureho syndrómu na všetkých typoch glomerulonefritídy je 1-5% a pri štruktúre príčin extrakapilárnej glomerulonefritídy s polovičným mesiacom je 10-20%. Hoci je táto choroba všadeprítomná, často sa rozvíja medzi zástupcami kaukazskej rasy. Syndróm Goodpasture sa môže vyskytnúť u ľudí v akomkoľvek veku. Prvý vrchol chorobnosti sa zaznamenal vo veku 20 až 30 rokov, pričom muži trpeli hlavne obličkami a pľúcnymi léziami. Druhá vlna morbidity klesá vo veku nad 50-60 rokov a muži a ženy ochorejú rovnakou frekvenciou.

[3], [4], [5]

Príčiny goodpasture syndróm

Príčiny syndrómu Goodpastureho syndrómu nie sú známe.

• Vývoj Goodpastureho syndrómu súvisí s vírusovou infekciou, najmä s vírusom chrípky A2.
• Environmentálne faktory pravdepodobne zohrávajú úlohu spúšťačov pri rozvoji ochorenia: existujú hlásenia výskytu Goodpastureho syndrómu po expozícii benzínom, organickými rozpúšťadlami a používaním určitých liekov (penicilamín). Bez ohľadu na úlohu faktorov životného prostredia vo vývoji autoimunitného procesu sú dôležité pri výskyte poškodenia pľúc: je známe, že pľúcne krvácanie sa vyvíja hlavne u fajčiarov.
• V posledných 10 rokoch boli opísané vývojy Goodpastureho syndrómu po litotripsii šokovej vlny a obštrukcii močovodu.
• Mechanizmy produkcie protilátok proti bazálnej membráne glomerulárnych kapilár nie sú známe, ale k tomu môže prispieť aj genetická predispozícia. Bol vytvorený vzťah medzi vývojom Goodpastureho syndrómu a antigénmi HLA triedy DR (HLA-DR15 a HLA-DR4).

Goodpastureov syndróm je klasickým príkladom autoimunitnej choroby s protizápalovým mechanizmom vývoja. V patogenéze zohrávajú kľúčovú úlohu protilátky proti bazálnej membráne glomerulárnych kapilár.

• Cieľom týchto protilátok je nekolagénová doména tretieho reťazca kolagénu typu IV bazálnej membrány glomerulov ("Goodpasture Antigen", NCI 3IV).
  • Kolagén typu IV sa nachádza len v zložení bazálnych membrán. Je známe, že pozostáva zo 6 typov reťazcov: a1-a6. Vo väčšine bazálnych membrán rôznych orgánov prevažujú reťazce al a a2, zatiaľ čo v bazálnej membráne glomerulov sú reťazce ₃, ₄  a ₅. Každý kolagénový reťazec typu IV pozostáva z centrálnej kolagénovej domény, N-koncového kolagénového miesta (doména 7S) a C-terminálnej domény nekolagénu (NCI domény). Tri a-reťazce typu IV kolagénu tvoria monomérnu štruktúru, ktorá sa viaže na ich NC1 domény disulfidovými väzbami.
  • Keď Goodpastureov syndróm AT glomerulárnej bazálnej membrány kapilár smerujú proti NC1-domény a ₃ -řetězci kolagénu typu IV (NCI 3IV-AT). Tento antigén okrem bazálnych membrán obličiek a pľúc sa nachádza aj v iných bazálnych membránach: retinálne kapiláry, kochle, choroidný plex mozgu.
• Väzba protilátok na bazálnu membránu glomerulárnych kapilár s ich cieľmi v glomerulárnych a alveolárnych membránach je sprevádzaná aktiváciou komplementu a spôsobuje výrazné poškodenie tkaniva.
• V poslednej dobe, v patogenéze nefritídy spojené s protilátkami proti glomerulárnej bazálnej membrány kapilár, dôležitú úlohu odstráni a aktivácia bunkových imunitných mechanizmov.

[6], [7]

Patogenézy

Porážka obličiek pri Goodpastureovom syndróme je morfologicky reprezentovaná obrazom fokálnej segmentálnej nekrotizujúcej glomerulonefritídy.

• Už v ranom štádiu ochorenia v glomeruloch odhaliť segmentální nekrózu cievnych slučiek, masívne infiltráciu leukocytov, rozbije glomerulárnou bazálnej membrány.
• V nadväznosti na to, že je intenzívna tvorba kosáčika, kapsule pozostávajúce z epitelových buniek a makrofágov. Dôležitým rysom nefritídy spojené s protilátkami proti glomerulárnej bazálnej membrány kapilár, syndróm Goodpastureov je, že všetky polmesiac súčasne v jednom stupni vývoja (epitelu), na rozdiel od ostatných prevedení rýchlo progresívna glomerulonefritída, v ktorej epiteliálne polmesiac v biopsiách v kombinácii s vláknitou.
• Vzhľadom k tomu, progresie ochorenia v patologického procesu môže zahŕňať všetky glomeruly (difúzna glomerulonefritída) o celkovej odumretie kapilárnych slučiek, ktoré sa rýchlo vedie k všeobecnému nefroskleróza a konečného zlyhanie obličiek.

Intersticiálne zmeny sa zvyčajne kombinujú s glomerulárnou a sú reprezentované zápalovou infiltráciou interstitída, ktorá sa môže vyvinúť ako dôsledok poškodzujúceho účinku protilátok na bazálnu membránu tubulov. V budúcnosti sa vyvíja intersticiálna fibróza. Výsledkom imunofluorescenčného mikroskopia odhaľuje lineárneho typu IgG svetelný efekt na glomerulárnu bazálnej membrány v kombinácii s lineárnou luminiscenčné SOC zložky komplementu u 60-70% pacientov. Nefritída spojené s protilátkami proti glomerulárnej bazálnej membrány kapilár, na Goodpastureov syndróm len ako typ I rýchlo progresívna glomerulonefritída klasifikácie R. Glassock (1997).

[8], [9], [10]

Príznaky goodpasture syndróm

Goodpastureov syndróm môže začať s výskytom nešpecifických symptómov (slabosť, malátnosť, horúčka, bolesť kĺbov, zníženie telesnej hmotnosti), menej výrazný v porovnaní s podobnými príznakmi u systémovej vaskulitídy. Už v začiatku ochorenia sú možné príznaky anémie,   dokonca aj pri absencii hemoptýzy. Hlavnými príznakmi syndrómu Goodpastureho syndrómu sú progresívne zlyhanie obličiek v dôsledku rýchle progresívnej glomerulonefritídy a pľúcneho krvácania.

Pľúcna choroba

Hemoptýza  je prvým príznakom Goodpastureho syndrómu u takmer 70% pacientov, čo sa zvyčajne objavuje niekoľko mesiacov skôr ako príznaky poškodenia obličiek. V súčasnosti dochádza k miernemu poklesu výskytu pľúcneho krvácania, o ktorom sa predpokladá, že je dôsledkom zníženia prevalencie fajčenia. Súčasne s hemoptýzou sú pacienti narušovaní dýchavičnosťou, kašľom.

Závažnosť hemoptýzy u Goodpastureho syndrómu nesúvisí s intenzitou pľúcneho krvácania, ktoré sa môže rozvinúť náhle a v priebehu niekoľkých hodín môže viesť k smrti pacienta. V prípade pľúcneho krvácania sa zaznamená rýchly vývoj respiračného zlyhania so zvyšujúcou sa dyspnoeou a cyanózou. Pri auskultácii pľúc počúvajú krepitáciu v bazálnych častiach, niekedy bronchiálne dýchanie. Pretrvávajúca hemoptýza a pľúcne krvácanie vedú k vzniku posthemoragickej anémie spôsobenej nedostatkom železa. Rýchle zníženie hladiny hemoglobínu v krvi, aj pri malej hemoptýze, umožňuje diagnostikovať pľúcne krvácanie. Radiologické vyšetrenie odhaľuje ohniskové alebo difúzne infiltráty v bazálnej a centrálnej časti obidvoch pľúc, ktoré sú umiestnené spravidla symetricky. Infiltráty zvyčajne vymiznú do 48 hodín, ale často je poškodenie pľúc komplikované vývojom pľúcneho edému alebo sekundárnej infekcie, čo sa odráža v rádiografickom zobrazení. Po zástave akútnej epizódy sa intersticiálna pľúcna fibróza obvykle nevyvíja.

[11]

Poškodenie obličiek

Poškodenie obličiek u Goodpastureho syndrómu môže byť izolované, ale častejšie je spojené s pľúcnym krvácaním. V druhom prípade sa príznaky glomerulonefritídy objavujú niekoľko týždňov po pľúcnom debutu ochorenia. Glomerulonefritída  sa prejavuje buď mikrohematúriou so strednou proteinúriou, ktorá nepresahuje 2-3 g / deň, alebo syndrómom akútnej chladu. Nefrotický syndróm a hypertenzia sú zriedkavé pri Goodpastureovom syndróme. Vo väčšine prípadov ochorenie okamžite nadobudne rýchly pokrok v rozvoji oligurického zlyhania obličiek počas nasledujúcich týždňov po objavení sa prvých symptómov glomerulonefritídy. Oligúria u Goodpastureho syndrómu je nepriaznivým prognostickým znakom. Progresia zlyhania obličiek u takýchto pacientov je tiež dôsledkom pľúcneho krvácania s hypoxiou, anémiou, hyperhydratáciou a pripojením sekundárnej infekcie.

Diagnostika goodpasture syndróm

Laboratórna diagnostika syndrómu Goodpasture

Najcharakteristickejšími laboratórnymi príznakmi Goodpastureho syndrómu je anémia železnej nedostatočnosti a prítomnosť siderofágov v spúte. V laboratórnej štúdii sa tiež zistila leukocytóza a zvýšenie ESR.

Diagnostickým znakom Goodpastureho syndrómu je detekcia protilátok proti bazálnej membráne glomerulárnych kapilár v krvi pomocou enzýmovej imunoanalýzy.

[12], [13], [14]

Odlišná diagnóza

Goodpastureov syndróm by mal byť podozrivý v prvom rade klinicky: kombinácia poškodenia pľúc a obličiek u mladého človeka bez príznakov systémového ochorenia robí túto diagnózu veľmi pravdepodobnou. Problémy s diagnózou "Goodpastureho syndrómu" sa môžu vyskytnúť pri poškodení obličiek, ktoré prevyšuje pľúca. Avšak, dokonca aj bez prítomnosti prejavov pľúcne krvácanie rýchlo progresívna glomerulonefritída bez známok systémové ochorenie, pravdepodobne naznačuje, Goodpastureov syndróm. Potvrdenie tejto diagnózy sú protilátky proti glomerulárnej bazálnej membrány krvných kapilár a lineárne osvetlenie IgG, často v kombinácii s SOC zložky komplementu v glomerulárnou bazálnej membráne v biopsiu obličiek.

Diferenciálna diagnostika Goodpastureov syndróm, sa vykonáva v prvom rade s systémovej vaskulitídy, klinický obraz, ktorý zaujíma centrálne miesto pľúcneho-obličkovej syndróm. Závažnosť pľúcneho krvácania v prítomnosti rýchlo progresívna glomerulonefritída, najmä prináša klinický obraz syndrómu Goodpastureov a mikroskopické polyangiitis. Ťažkosti pri diferenciálnej diagnostike týchto situácií sú viedli k tomu, že takmer 10% pacientov s ANCA-spojené vaskulitídy, väčšina stanovenie beta-ANCA (anti-myeloperoxidáze), tiež detekovaný cirkulujúce protilátky proti glomerulárnej bazálnej membrány kapilár v sére. U týchto pacientov, choroba je viac ako vaskulitída než choroby spojené s prítomnosťou protilátok proti glomerulárnej bazálnej membrány kapilár, s lepšiu odozvu na liečbu.

[15], [16], [17], [18], [19], [20], [21],

Liečba goodpasture syndróm

Liečba Goodpastureho syndrómu si vyžaduje použitie glukokortikoidov a cytotoxických liečiv v kombinácii s plazmaferézou.

• Ak je koncentrácia kreatinínu v krvi nižšia ako 600 mmol / liter prednizolónu podáva perorálne v dávke 1 mg / kg telesnej hmotnosti za deň a cyklofosfamid v dávke 2-3 mg / kg telesnej hmotnosti za deň. Po dosiahnutí stabilného klinického účinku sa dávka prednizolónu postupne znižuje počas nasledujúcich 12 týždňov a po 10 týždňoch liečby sa cyklofosfamid úplne eliminuje. Liečba imunosupresívnymi liekmi sa kombinuje s intenzívnou plazmaferézou, ktorá sa vykonáva denne. V prípade rizika vzniku pľúcneho krvácania sa časť odstránenej plazmy nahradí čerstvou zmrazenou plazmou. Stabilný účinok sa rozvíja po 10 až 14 sedeniach plazmaferézy. Tento režim liečby Goodpasture syndróm umožňuje zlepšiť funkciu obličiek u takmer 80% pacientov a zníženie azotemie začne niekoľko dní po nástupe plazmaferézy.
• Keď sa obsah kreatinínu v krvi vyššia ako 600 mikromolov / l agresívne terapie je neefektívne a zlepšenie funkcie obličiek je možné len u malého počtu pacientov s v nedávnej minulosti ochorenie, rýchla progresie (po dobu 1-2 týždňov) a biopsiou obličiek v prítomnosti potenciálne vratných zmien. V týchto situáciách sa hlavná liečba uskutočňuje v kombinácii s hemodialyzovanými sedeniami.

V prípade vývoja exacerbácií Goodpastureho syndrómu sa používa rovnaký terapeutický režim ako v prípade vzniku ochorenia.

Údaje o transplantácii obličky u pacientov s Goodpastureovým syndrómom sú málo. Ak vezmeme do úvahy skutočnosť, že po transplantácii môže zvýšiť produkciu protilátok proti glomerulárnej bazálnej membránou kapilár, je odporúčané pre Goodpastureov syndróm nosiť nie skôr ako 6 mesiacov po vymiznutí protilátok z obehu. U všetkých pacientov s transplantáciou obličiek sa má starostlivo sleduje, obsahujúci v ovládacom pridanie a koncentrácia kreatinínu hematúria stanovenie titra protilátok proti glomerulárnej bazálnej membrány kapilár v dynamike. Recidíva nefritída spojené s protilátkami proti glomerulárnej bazálnej membrány kapilár vo štepu bolo pozorované u 1-12% prípadov.

Predpoveď

Pri predčasnej diagnóze Goodpastureho syndrómu, ktorá má za následok oneskorenie zahájenia liečby, je prognóza u pacientov s Goodpastureovým syndrómom nepriaznivá. V týchto prípadoch pacienti zomrú na fulminantné pľúcne krvácanie alebo rýchlo sa vyskytujúcu uremiu.

Skorá liečba Goodpastureov syndróm, ktorého cieľom je odstránenie protilátok proti glomerulárnej bazálnej membrány krvných kapilár a potlačenie ich produktov (pomocou plazmaferéza v kombinácii s glukokortikoidy a cytostatikami), môže viesť k zmierneniu akútne epizódy ochorenia. Avšak, koncentrácia kreatinínu v krvi, ktorá presahuje 600 mmol / l v čase diagnózy je nepriaznivé s ohľadom na renálnej prognostický faktor, a to aj v neprítomnosti pľúcneho krvácania. U týchto pacientov, spravidla vedie k nevratnému chronického zlyhania obličiek, a to aj cez aktívne imunosupresívnej terapie.

Goodpastureov syndróm, pokiaľ je to možné skoré recidívy obličkovej pľúcneho syndrómu vyvíja v prípade, keď hlavné klinické príznaky ochorenia boli potlačené pomocou kortikosteroidov a imunosupresív, a titer protilátok proti glomerulárnej bazálnej membrány kapilár v krvi ešte vrátil do normálu. U týchto pacientov, prerušenie plazmaferézy sedenie alebo, častejšie, spájajúcej interkurentná infekcia môže vyvolať novú zvýšeniu titrov protilátok k glomerulárnej bazálnej membrány kapilár a rozvoj klinických symptómov. Exacerbácie Goodpastureov syndróm po adekvátnej liečby prvej epizódy popisuje, ale je extrémne zriedkavé a vyskytujú sa v mnohých rokov od nástupu ochorenia spontánne, alebo po infekcii. Vzhľadom k tomu, diagnóza ťažkostí "Goodpastureov syndróm" spôsobí, že v týchto prípadoch je liečba začať skôr a výsledkom je lepšia ako prvej epizódy ochorenia.

Napriek súčasnému používaniu agresívnej imunosupresívnej liečby sa mortalita v akútnom období Goodpastureho syndrómu pohybuje od 10 do 40%.

[22], [23]