Hemolytická anémia u detí

Hemolytická anémia u detí je približne 5,3% u iných ochorení krvi a 11,5% u anemických stavov. Štruktúre hemolytickej anémie dominujú dedičné formy ochorenia.

Hemolytická anémia je skupina chorôb, z ktorých najcharakteristickejšia je zvýšená deštrukcia krviniek spôsobená znížením ich očakávanej dĺžky života. Je známe, že normálna životnosť červených krviniek je 100-120 dní; približne 1% erytrocytov sa denne odstráni z periférnej krvi a nahradí sa rovnakým počtom nových buniek z kostnej drene. Za normálnych podmienok tento proces vytvára dynamickú rovnováhu, ktorá zaisťuje konštantný počet červených krviniek v krvi. Zatiaľ čo redukuje životnosť červených krviniek, ich deštrukcia v periférnej krvi je intenzívnejšia ako tvorba v kostnej dreni a uvoľňovanie do periférnej krvi. V reakcii na zníženie dĺžky života červených krviniek sa aktivita kostnej drene zvyšuje 6-8 krát, čo je potvrdené retikulocytózou v periférnej krvi. Pokračujúca retikulocytóza v kombinácii s rôznymi stupňami anémie alebo dokonca stabilnými hladinami hemoglobínu môže indikovať prítomnosť hemolýzy.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Čo spôsobuje hemolytickú anémiu?

Akútna hemoglobinúria

1. Nekompatibilná transfúzia krvi
2. Drogy a chemikálie
   1. Trvalo hemolytická anémia drogy: fenylhydrazín, sulfóny, fenacetín, acetanilid (veľké dávky) chemikálie: nitrobenzén, olovené toxíny: hadie uštipnutia a pavúky
   2. Pravidelne spôsobuje hemolytickú anémiu:
      1. Spojené s deficitom G-6-PD: antimalarika (primachín); antipyretiká (aspirín, fenacetín); sulfónamidy; nitrofurany; vitamín K; naftalén; favism
      2. HbZurich asociované sulfónamidy
      3. Pre precitlivenosť: chinín; chinidín; kyselina para-aminosalicylová; fenacetín
3. infekcie
   1. bakteriálne: Clostridium perfringens; Bartonella bacilliformis
   2. parazitické: malária
4. popáleniny
5. Mechanické (napr. Umelé ventily)

[7], [8], [9], [10], [11], [12]

Chronická hemoglobinúria

1. Paroxyzmálna studená hemoglobinúria; syfilis ;
2. Idiopatická paroxyzmálna nočná hemoglobinúria
3. Pochodujúca hemoglobinúria
4. S hemolýzou v dôsledku studených aglutinínov

[13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20]

Patogenéza hemolytickej anémie

U pacientov s hemolytickou anémiou s kompenzačnou hyperpláziou erytroidného výhonku možno pozorovať periodicky tzv. Generačnú (aplastickú) krízu, ktorá sa vyznačuje závažným nedostatkom, kostnej drene s prevládajúcou léziou erytroidného výhonku. V regeneračnej kríze sa pozoruje prudký pokles počtu retikulocytov až po ich úplné vymiznutie z periférnej krvi. Anémia sa môže rýchlo premeniť na ťažkú, život ohrozujúcu formu, pretože aj čiastočná kompenzácia procesu nie je možná kvôli skráteniu životnosti červených krviniek. Krízy sú potenciálne nebezpečné, život ohrozujúce komplikácie v akomkoľvek hemolytickom procese.

Hemolýza nazýva difúzia hemoglobín z erytrocytov. S deštrukciou "starých" červených krviniek v slezine, pečeni, kostnej dreni, sa vylučuje hemoglobín, ktorý je viazaný plazmatickými proteínmi haptoglobin, hemopexín, albumín. Tieto komplexné zlúčeniny sa potom zachytia hepatocytmi. Haptoglobín sa syntetizuje v pečeni, patrí do triedy alfa _2- globulínu. Počas hemolýzy vzniká komplexná zlúčenina hemoglobín-haptoglobin, ktorá nepreniká glomerulárnou bariérou obličiek, ktorá poskytuje ochranu pred poškodením renálnych tubulov a stratou železa. Komplexy hemoglobín-haptoglobín sa z cievneho lôžka odstránia bunkami retikuloendotelového systému. Haptoglobin je cenným indikátorom hemolytického procesu; pri ťažkej hemolýze spotreba haptoglobínu prevyšuje schopnosť pečene syntetizovať ho, a preto je jeho hladina v sére významne znížená.

Bilirubin je produktom katabolizmu hemu. Pod vplyvom hemoxygenázy obsiahnutej v makrofágoch sleziny, pečene, kostnej drene sa a-metínový mostík tetrapyrolového jadra rozpadá v heme, čo vedie k tvorbe verdohemoglobínu. V ďalšej fáze sa železo oddeľuje, pričom vzniká biliverdin. Pod vplyvom cytoplazmatickej biliverdin reduktázy sa biliverdin konvertuje na bilirubín. Voľný (nekonjugovaný) bilirubín uvoľnený z makrofágov, keď sa uvoľní do krvného obehu, sa viaže na albumín, ktorý dodáva bilirubínu do hepatocytov. V pečeni je albumín oddelený od bilirubínu, potom je v hepatocyte naviazaný nekonjugovaný bilirubín s kyselinou glukurónovou a tvorí sa monoglukurónový bilirubín (MGB). MGB sa vylučuje žlčou, kde sa premieňa na diglukuronid bilirubínu (DGB). DGB zo žlče je vylučovaný do čreva, kde je pod vplyvom mikroflóry obnovený na bezfarebný urobilinogénový pigment a neskôr na pigmentovaný sterkobilín. Hemolýza dramaticky zvyšuje obsah voľného (nekonjugovaného, nepriameho) bilirubínu v krvi. Hemolýza prispieva k zvýšenému vylučovaniu hemových pigmentov v žlči. Už v 4. Roku života môže dieťa tvoriť pigmentové kamene zložené z bilirubinátu vápenatého. Vo všetkých prípadoch pigmentovej cholelitiázy u detí je potrebné vylúčiť možnosť chronického hemolytického procesu.

Ak množstvo voľného hemoglobínu v plazme prekročí rezervnú hemoglobínovú väzbovú kapacitu haptoglobínu a pokračuje hemoglobín z hemolyzovaných erytrocytov vo vaskulárnom lôžku, dochádza k hemoglobinúrii. Vzhľad hemoglobínu v moči mu dodáva tmavú farbu (farba tmavého piva alebo silný roztok manganistanu draselného). Dôvodom je obsah hemoglobínu a methemoglobínu, ktorý sa tvorí v moči, ako aj produkty rozkladu hemoglobínu, hemosiderín a urobilín.

V závislosti od miesta je obvyklé rozlišovať intracelulárne a intravaskulárne varianty hemolýzy. Pri intracelulárnej hemolýze dochádza k deštrukcii erytrocytov v bunkách retikuloendotelového systému, primárne v sleziny, v menšej miere v pečeni a kostnej dreni. Klinicky pozorované ikterichnost kože a skléry, splenomegálie, možné hepatomegálie. Zaznamenáva sa významné zvýšenie hladiny nepriameho bilirubínu, hladina haptoglobínu sa znižuje.

Pri intravaskulárnej hemolýze dochádza k deštrukcii červených krviniek priamo v krvnom riečišti. Pacienti majú horúčku, zimnicu, bolesti rôznej lokalizácie. Ikterichnost kože a sclera mierne, prítomnosť splenomegálie nie je typické. Koncentrácia voľného hemoglobínu v plazme sa dramaticky zvyšuje (krvné sérum získava hnedú farbu v dôsledku tvorby methemoglobínu), hladina haptoglobínu výrazne klesá až do jeho úplnej neprítomnosti, vyskytuje sa hemoglobinúria, ktorá môže spôsobiť rozvoj obličiek akútneho zlyhania obličiek (obštrukcia renálnych tubulov detritom). ), je možný rozvoj DIC. Od 7. Dňa od začiatku hemolytickej krízy v moči sa zisťuje hemosiderín.

[21], [22]

Patofyziológia hemolytickej anémie

Membrána starnúcich červených krviniek sa postupne zničí a odoberú sa z krvného obehu fagocytárnymi bunkami sleziny, pečene a kostnej drene. Deštrukcia hemoglobínu sa uskutočňuje v týchto bunkách a hepatocytoch pomocou okysličovacieho systému, so zachovaním (a následnou recykláciou) železa, degradáciou hemu na bilirubín prostredníctvom série enzymatických transformácií s reutilizáciou proteínu.

Zvýšený nekonjugovaný (nepriamy) bilirubín a žltačka sa prejavia, keď premena hemoglobínu na bilirubin prevyšuje schopnosť pečene tvoriť glukuronid bilirubínu a jeho vylučovanie žlčou. Katabolizmus bilirubínu je príčinou zvýšeného stercobilínu v stolici a urobilinogénu v moči a niekedy aj tvorby žlčových kameňov.

Hemolytická anémia

mechanizmus

Choroba

Hemolytická anémia spojená s internou abnormalitou červených krviniek

Dedičná hemolytická anémia spojená so štrukturálnymi alebo funkčnými poruchami membrány erytrocytov	Vrodená erytropoetická porfýria. Dedičná eliptocytóza. Dedičná sférocytóza
Získaná hemolytická anémia spojená so štrukturálnymi alebo funkčnými poruchami membrány erytrocytov	Gipofosfatemiya. Paroxyzmálna nočná hemoglobinúria. Stomatotsitoz
Hemolytická anémia spojená so zhoršeným metabolizmom červených krviniek	Vada enzýmu cesty Embden-Meyerhof. Nedostatok G6FD
Anémia spojená so zhoršenou syntézou globínu	Preprava stabilnej abnormálnej HB (CS-CE). Anémia kosáčikovitých buniek. Thalassemia

Hemolytická anémia spojená s vonkajšou expozíciou

Hyperaktivita retikuloendotelového systému	Hypersplenism
Hemolytická anémia spojená s expozíciou protilátkam	Autoimunitná hemolytická anémia: s tepelnými protilátkami; so studenými protilátkami; paroxyzmálna studená hemoglobinúria
Hemolytická anémia spojená s expozíciou infekčným agensom	Plasmodium. Bartonella spp
Hemolytická anémia spojená s mechanickou traumou	Anémia spôsobená deštrukciou červených krviniek v kontakte s chlopňami protetického srdca. Anémia spôsobená traumou. Pochodujúca hemoglobinúria

Hemolýza sa vyskytuje najmä extravaskulárne vo fagocytárnych bunkách sleziny, pečene a kostnej drene. Slezina zvyčajne pomáha znížiť životnosť červených krviniek tým, že zničí abnormálne červené krvinky, rovnako ako červené krvinky, ktoré majú tepelné protilátky na povrchu. Zväčšená slezina môže sekvestrovať aj normálne červené krvinky. Erytrocyty s výraznými anomáliami, ako aj studené protilátky alebo komplement (SZ) prítomné na povrchu membrány sú zničené v krvnom obehu alebo v pečeni, z ktorého môžu byť účinne odstránené zničené bunky.

Intravaskulárna hemolýza je zriedkavá a vedie k hemoglobinúrii v prípadoch, keď množstvo hemoglobínu uvoľneného v krvnej plazme prevyšuje hemolín-väzbovú kapacitu proteínov (napríklad haptoglobín, ktorý je normálne prítomný v plazme v koncentrácii približne 1,0 g / l). Nenaviazaný hemoglobín je reabsorbovaný renálnymi tubulárnymi bunkami, kde je železo konvertované na hemosiderín, ktorého jedna časť je asimilovaná na recykláciu a druhá časť je eliminovaná močom, keď sú bunky tubulov preťažené.

Hemolýza môže byť akútna, chronická alebo epizodická. Chronická hemolýza môže byť komplikovaná aplastickou krízou (dočasné zlyhanie erytropoézy), častejšie ako dôsledok infekcie, zvyčajne spôsobenej parvovírusom.

[23]

Symptómy hemolytickej anémie

Hemolytická anémia, bez ohľadu na dôvody, ktoré priamo spôsobujú hemolýzu, má v priebehu 3 období: obdobie hemolytickej krízy, obdobie subkompenzácie hemolýzy a obdobie kompenzácie hemolýzy (remisie). Hemolytická kríza je možná v každom veku a je najčastejšie spúšťaná infekčným ochorením, očkovaním, chladením alebo medikáciou, ale môže sa vyskytnúť aj bez zjavného dôvodu. Počas krízového obdobia sa hemolýza dramaticky zvyšuje a telo nie je schopné rýchlo doplniť požadovaný počet červených krviniek a preniesť nepriamo vytvorený bilirubín do priamky. Hemolytická kríza teda zahŕňa intoxikáciu bilirubínom a anemický syndróm.

Symptómy hemolytickej anémie a konkrétnejšie syndróm intoxikácie bilirubínu sa vyznačujú ikterickou kožou a sliznicami, nevoľnosťou, vracaním, bolesťou brucha, závratmi, bolesťami hlavy, horúčkou a v niektorých prípadoch poruchami vedomia, záchvatmi. Anemický syndróm predstavuje bledosť kože a slizníc, expanzia hraníc srdca, hluchota tónov, tachykardia, systolický šelest na vrchole, dýchavičnosť, slabosť, závraty. Pri intracelulárnej hemolýze je typická hepatosplenomegália a intravaskulárna alebo zmiešaná hemolýza je charakterizovaná zmenou sfarbenia moču v dôsledku hemoglobinúrie.

Počas hemolytickej krízy sú možné nasledujúce komplikácie hemolytickej anémie: akútna kardiovaskulárna insuficiencia (anemický šok), DIC, regeneračná kríza, akútne zlyhanie obličiek, syndróm zhrubnutia žlče. Obdobie subkompenzácie hemolýzy je tiež charakterizované zvýšenou aktivitou erytroidného výhonku kostnej drene a pečene, ale iba do tej miery, že nevedie k kompenzácii hlavných syndrómov. V tomto ohľade môže mať pacient mierne klinické príznaky: bledosť, kožu a sliznice, mierne (alebo výrazné, v závislosti od formy ochorenia) zväčšenie pečene a / alebo sleziny. Možné kolísanie v počte erytrocytov od spodnej hranice normálu na 3.5-3.2 x 10 ¹² / l, v danom poradí, sa hemoglobín v 120-90 g / l, rovnako ako nepriame hyperbilirubinémia až 25-40 mol / l. V období kompenzácie hemolýzy je intenzita deštrukcie erytrocytov významne znížená, anemický syndróm je úplne zastavený v dôsledku hyperprodukcie erytrocytov v erytroidnom výhonku kostnej drene, zatiaľ čo obsah retikulocytov je vždy zvýšený. Aktívna činnosť pečene pri premene nepriameho bilirubínu na priamočiary priebeh zároveň zabezpečuje zníženie hladiny bilirubínu na normálnu hodnotu.

Obidva hlavné patogenetické mechanizmy zodpovedné za závažnosť stavu pacienta počas hemolytickej krízy sú preto v období kompenzácie zastavené v dôsledku zvýšenej funkcie kostnej drene a pečene. Dieťa v tomto čase nemá žiadne klinické prejavy hemolytickej anémie. Komplikácie vo forme hemosiderózy vnútorných orgánov, biliárnej dyskinézy, patológie sleziny (srdcové infarkty, subkapsulárne ruptúry, syndróm hypersplenizmu) sú tiež možné v období kompenzácie hemolýzy.

[24]

Štruktúra hemolytickej anémie

V súčasnosti sa všeobecne uznáva, že sa izolujú dedičné a získané formy hemolytickej anémie.

Medzi dedičnou hemolytickou anémiou sa v závislosti od povahy lézie erytrocytov izolujú formy spojené s poškodenými membránami erytrocytov (narušená štruktúra membránového proteínu alebo abnormality membránových lipidov); formy spojené so zhoršenou aktivitou enzýmov erytrocytov (pentózo-fosfátový cyklus, glykolýza, výmena glutatiónu a ďalšie) a formy spojené so zhoršenou štruktúrou alebo syntézou hemoglobínu. Pri dedičných hemolytických anémiách je geneticky determinované zníženie dĺžky života červených krviniek a predčasná hemolýza: rozlišuje sa 16 syndrómov s dominantným typom dedičnosti, 29 s recesívnym a 7 fenotypmi dedenými, spojených s chromozómom X. V štruktúre hemolytickej anémie prevládajú dedičné formy.

[25], [26], [27]

Získaná hemolytická anémia

So získanými hemolytickými anémiami sa priemerná dĺžka života erytrocytov znižuje vplyvom rôznych faktorov, preto sa klasifikujú podľa princípu objasnenia faktorov spôsobujúcich hemolýzu. Ide o anémie spojené s vystavením sa protilátkam (imunitným), s mechanickým alebo chemickým poškodením membrány erytrocytov, deštrukciou erytrocytov parazitom ( malárie ), nedostatkom vitamínov (nedostatok vitamínu E), zmenami v štruktúre membrán spôsobenými somatickou mutáciou ( paroxyzmálna nočná hemoglobinúria ).

Okrem vyššie uvedených príznakov, ktoré sú spoločné pre všetky hemolytické anémie, existujú symptómy patognomonické pre konkrétnu formu ochorenia. Každá dedičná forma hemolytickej anémie má svoje vlastné diferenciálne diagnostické znaky. Diferenciálna diagnóza medzi rôznymi formami hemolytickej anémie by sa mala vykonávať u detí starších ako jeden rok, pretože v tomto čase miznú anatomické a fyziologické vlastnosti krvi malých detí: fyziologická makrocytóza, kolísanie počtu retikulocytov, prevalencia fetálneho hemoglobínu, relatívne nízky limit minimálnej osmotickej rezistencie červených krviniek.

[28], [29], [30]

Dedičná hemolytická anémia

Dedičná hemolytická anémia spojená s poruchou membrány erytrocytov (membranopatia)

Membranopatie sú charakterizované dedične spôsobenou poruchou štruktúry proteínu membrány alebo porušením lipidov membrány erytrocytov. Autozomálne dominantné alebo augosomno-recesívne sú dedičné.

Hemolýza je spravidla lokalizovaná intracelulárne, to znamená, že deštrukcia červených krviniek sa vyskytuje hlavne v slezine, v menšej miere v pečeni.

Klasifikácia hemolytickej anémie spojenej s poruchou membrány erytrocytov: \ t

1. Porušenie štruktúry proteínov erytrocytovej membrány
   1. dedičná mikrosfyocytóza ;
   2. dedičnú elliptocytózu;
   3. dedičnú stomatocytózu;
   4. dedičná pyropoikilocytóza.
2. Poškodenie lipidov membrán erytrocytov
   1. dedičnú acytocytózu;
   2. dedičnú hemolytickú anémiu v dôsledku nedostatku aktivity lecitín-cholesterol acyl transferázy;
   3. dedičnú neferherocytovú hemolytickú anémiu v dôsledku zvýšenia membrány erytrocytov fosfatidylcholínu (lecitínu);
   4. detská detská pyknocytóza.

Porušenie štruktúry proteínov erytrocytovej membrány

Zriedkavé formy hereditárnej anémie spôsobenej poruchou štruktúry proteínov membrány erytrocytov

Hemolýza v týchto formách anémie sa vyskytuje intracelulárne. Hemolytická anémia má rôzny stupeň závažnosti - od miernej až ťažkej, vyžadujúcej krvné transfúzie. Bledosť kože a slizníc, žltačka, splenomegália, vznik žlčových kameňov je možný.

[31], [32]

Diagnóza hemolytickej anémie

U pacientov s anémiou a retikulocytózou sa predpokladá hemolýza, najmä v prítomnosti splenomegálie, ako aj ďalšie možné príčiny hemolýzy. Ak je podozrenie na hemolýzu, vyšetri sa periférny krvný náter, stanoví sa sérový bilirubín, LDH a ALT. Ak tieto štúdie zlyhajú, stanoví sa hemosiderín, hemoglobín v moči a sérový haptoglobín.

Hemolýza naznačuje prítomnosť morfologických zmien v červených krvinkách. Najtypickejšou aktívnou hemolýzou je sférocytóza erytrocytov. Fragmenty erytrocytov (schistocytov) alebo erytrofagocytóza v krvných náteroch naznačujú intravaskulárnu hemolýzu. Keď je sférocytóza zvýšená indexom ICSU. Predpokladá sa prítomnosť hemolýzy so zvýšenými hladinami LDH v sére a nepriamym bilirubínom s normálnou ALT a prítomnosťou urobilinogénu v moči. Očakáva sa intravaskulárna hemolýza, keď sa zistí nízka hladina haptoglobínu v sére, avšak tento indikátor môže byť znížený pri dysfunkcii pečene a zvýšený v prítomnosti systémového zápalu. Predpokladá sa tiež intravaskulárna hemolýza, keď sa v moči zistí hemosiderín alebo hemoglobín. Prítomnosť hemoglobínu v moči, ako aj hematuria a myoglobinúria, sa stanoví pozitívnym benzidínovým testom. Diferenciálna diagnostika hemolýzy a hematurie je možná na základe neprítomnosti červených krviniek v mikroskope moču. Voľný hemoglobín, na rozdiel od myoglobínu, môže zafarbiť hnedú plazmu, ktorá sa prejavuje po odstreďovaní krvi.

Morfologické zmeny erytrocytov s hemolytickou anémiou

Morfológia	Dôvody
Spherocytes	Transfúzované erytrocyty, hemolytická anémia s tepelnými protilátkami, dedičná sférocytóza
Shistotsity	Mikroangiopatia, intravaskulárna protetika
Mishenevidnye	Hemoglobinopatie (Hb S, C, talasémia), patológia pečene
Serpovydnыe	Anémia kosáčikovitých buniek
Aglutinované bunky	Ochorenie aglutinínmi za studena
Heinz Taurus	Aktivácia peroxidácie, nestabilná Нb (napr. Nedostatok G6PD)
Nukleované červené krvinky a bazofília	Veľká beta talasémia
Acanthocytes	Anémia s erytrocytmi spór

Hoci prítomnosť hemolýzy môže byť zistená pomocou týchto jednoduchých testov, rozhodujúcim kritériom je stanovenie životnosti červených krviniek skúmaním rádioaktívnym označením, ako je napríklad ⁵¹ Cr. Stanovenie životnosti označených červených krviniek môže odhaliť prítomnosť hemolýzy a miesto ich zničenia. Táto štúdia sa však používa zriedka.

Ak sa zistí hemolýza, je potrebné stanoviť ochorenie, ktoré ho vyvolalo. Jedným zo spôsobov obmedzenia diferenciálneho vyhľadávania hemolytickej anémie je analýza rizikových faktorov pacienta (napríklad geografická poloha krajiny, dedičnosť, existujúce ochorenia), identifikácia splenomegálie, stanovenie priameho antiglobulínového testu (Coombs) a štúdium krvného náteru. Väčšina hemolytických anémií má abnormality v jednej z týchto možností, čo môže viesť k ďalšiemu vyhľadávaniu. Ďalšie laboratórne testy, ktoré môžu pomôcť určiť príčinu hemolýzy, sú kvantitatívna elektroforéza hemoglobínu, enzýmov erytrocytov, prietoková cytometria, stanovenie studených aglutinínov, osmotická rezistencia erytrocytov, kyslá hemolýza, glukózový test.

Hoci niektoré testy môžu pomôcť pri diferenciálnej diagnostike intravaskulárnej extravaskulárnej hemolýzy, je ťažké tieto rozdiely stanoviť. Počas intenzívnej deštrukcie červených krviniek sa obidva tieto mechanizmy uskutočňujú, hoci v rôznej miere.

[33], [34], [35],

Liečba hemolytickou anémiou

Liečba hemolytickej anémie závisí od špecifického mechanizmu hemolýzy. Hemoglobinúria a hemosiderinúria môžu vyžadovať substitučnú liečbu železom. Predĺžená transfúzna terapia vedie k intenzívnemu ukladaniu železa, čo si vyžaduje chelátovú terapiu. Splenektómia môže byť účinná v niektorých prípadoch, najmä keď sekvestrácia v slezine je hlavnou príčinou deštrukcie červených krviniek. Po použití pneumokokových a meningokokových vakcín, ako aj vakcín proti Haemophilus influenzae, sa splenektómia oneskorí na čo najdlhšiu dobu 2 týždne.

[36], [37]