Histiocytóza X pľúc: príčiny, príznaky, diagnostika, liečba

Histiocytóza X pľúc (histiocytová granulomatóza pľúc, eozinofilný granulóm, pľúcna granulomatóza X, histiocytóza X) je ochorenie retikulohistiocytového systému neznámej etiológie, charakterizované proliferáciou histiocytov (X buniek) a tvorbou histiocytových granulómov v pľúcach a iných orgánoch a tkanivách.

Pľúcna granulomatóza Langerhansových buniek je monoklonálna proliferácia týchto buniek v intersticiu a vzdušných priestoroch pľúc. Príčina histiocytózy X-pľúc nie je známa, ale fajčenie má prvoradý význam. Prejavmi sú dýchavičnosť, kašeľ, únava a/alebo pleuritická bolesť na hrudníku. Diagnóza je založená na anamnéze, zobrazovacích vyšetreniach, tekutine z bronchoalveolárnej laváže a biopsii. Liečba histiocytózy X-pľúc zahŕňa odvykanie od fajčenia. V mnohých prípadoch sa používajú glukokortikoidy, ale ich účinnosť nie je známa. Transplantácia pľúc je účinná v kombinácii s odvykaním od fajčenia. Prognóza je vo všeobecnosti dobrá, hoci pacienti majú zvýšené riziko malignity.

Histiocytóza X pľúc sa vyskytuje s frekvenciou 5 na 1 milión obyvateľov. Muži a ženy sú postihnutí rovnako. U žien sa ochorenie vyvíja neskôr, ale akékoľvek rozdiely v načasovaní nástupu ochorenia u zástupcov rôznych pohlaví môžu odrážať rozdiely v postojoch k fajčeniu.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Čo spôsobuje histiocytózu X pľúc?

Príčiny ochorenia nie sú známe. Patogenéza nebola dostatočne študovaná. Úloha autoimunitných mechanizmov vo vývoji histiocytózy X nie je vylúčená. Pľúcna granulomatóza z Langerhansových buniek je ochorenie, pri ktorom monoklonálne CD1a-pozitívne Langerhansove bunky (podtyp histiocytov) infiltrujú bronchioly a alveolárne intersticium, kde sa nachádzajú v kombinácii s lymfocytmi, plazmatickými bunkami, neutrofilmi a eozinofilmi. Pľúcna granulomatóza X je jedným z prejavov histiocytózy z Langerhansových buniek, ktorá môže postihnúť orgány izolovane (najčastejšie pľúca, kožu, kosti, hypofýzu a lymfatické uzliny) alebo súčasne. Pľúcna granulomatóza X sa vyskytuje izolovane vo viac ako 85 % prípadov.

Charakteristickým patomorfologickým znakom ochorenia je tvorba zvláštnych granulómov a systémová povaha poškodenia orgánov a tkanív. Granulómy sa najčastejšie nachádzajú v pľúcach a kostiach, ale môžu byť lokalizované aj v koži, mäkkých tkanivách, pečeni, obličkách, gastrointestinálnom trakte, slezine a lymfatických uzlinách. Hlavnými bunkami granulómu sú histiocyty pochádzajúce z kostnej drene.

Rozlišuje sa medzi akútnou formou histiocytózy X (Abt-Leggerer-Siweho choroba) a primárnou chronickou formou (Höfda-Schüller-Christianova choroba).

Akútna forma sa vyznačuje zväčšením objemu pľúc, tvorbou viacerých cýst s priemerom do 1 cm; mikroskopické vyšetrenie odhalí granulómy histiocytov, eozinofilov a plazmatických buniek.

Pri chronickej histiocytóze X možno na povrchu pľúc pozorovať početné malé uzlíky, pleurálne ložiská, určujú sa emfyzematózne opuchy pripomínajúce cysty a pľúca majú na reze včeliu štruktúru. Mikroskopické vyšetrenie pľúc v skorých štádiách odhalí granulómy pozostávajúce z histiocytov, plazmatických buniek, eozinofilov a lymfocytov. Následne sa pomerne skoro tvoria cystické útvary a emfyzematózne tenkostenné buly. Charakteristický je aj vývoj fibrózneho tkaniva.

Patofyziologické mechanizmy môžu zahŕňať zväčšenie a proliferáciu Langerhansových buniek v reakcii na cytokíny a rastové faktory uvoľňované alveolárnymi makrofágmi v reakcii na cigaretový dym.

Príznaky histiocytózy X pľúc

Typickými príznakmi histiocytózy pľúc X sú dýchavičnosť, neproduktívny kašeľ, únava a/alebo pleuritická bolesť na hrudníku, pričom u 10 – 25 % pacientov sa vyvinie náhly spontánny pneumotorax. Približne 15 % pacientov zostáva asymptomatických a sú náhodne zistení pri röntgenovom vyšetrení hrudníka vykonanom z iného dôvodu. Bolesť kostí spôsobená cystami (18 %), kožné vyrážky (13 %) a polyúria spôsobená diabetes insipidus (5 %) sú najčastejšie extrapulmonálne prejavy, ktoré sa vyskytujú u 15 % pacientov, ale zriedkavo sú hlavnými príznakmi histiocytózy pľúc X. Príznaky histiocytózy pľúc X sú zriedkavé; nálezy pri fyzikálnom vyšetrení sú zvyčajne normálne.

Abt-Letterer-Siweho choroba (akútna histiocytóza X) sa vyskytuje prevažne u detí mladších ako 3 roky a má tieto hlavné prejavy:

• akútny nástup ochorenia s vysokou telesnou teplotou, zimnicou, silným kašľom (zvyčajne suchým a bolestivým), dýchavičnosťou;
• rýchla generalizácia patologického procesu s výskytom klinických príznakov poškodenia kostí, obličiek, kože a centrálneho nervového systému (meningeálny syndróm, ťažká encefalopatia);
• je možný rozvoj hnisavého zápalu stredného ucha.

Smrť môže nastať v priebehu niekoľkých mesiacov.

Primárna chronická forma histiocytózy X (Heth-Schüller-Christchenova choroba) sa vyskytuje prevažne u mladých ľudí, zvyčajne vo veku 15 – 35 rokov.

Pacienti sa sťažujú na príznaky histiocytózy X pľúc, ako sú: dýchavičnosť, suchý kašeľ, celková slabosť. U niektorých pacientov ochorenie začína náhlou akútnou bolesťou na hrudníku, ktorá je spôsobená rozvojom spontánneho pneumotoraxu. Možný je absolútne asymptomatický nástup ochorenia a iba náhodné fluorografické alebo röntgenové vyšetrenie odhalí zmeny v pľúcach. V dôsledku poškodenia kostrového systému granulomatóznym procesom sa môže objaviť bolesť v kostiach, najčastejšie sú postihnuté kosti lebky, panvy a rebier. Možné je aj poškodenie tureckého sedla. V tomto prípade je poškodená hypotalamo-hypofyzárna zóna, narušená je sekrécia antidiuretického hormónu a objavuje sa klinický obraz diabetes insipidus - silné sucho v ústach, smäd, časté silné močenie, pričom sa vylučuje ľahký moč s nízkou relatívnou hustotou (1,001-1,002 kg/l).

Pri vyšetrení pacientov sa zistí akrocyanóza, zhrubnutie koncových falangov v tvare „paličiek“ a nechtov v tvare „hodinkových skiel“. Tieto príznaky histiocytózy desiatej pľúcnej žily sú obzvlášť výrazné v prípade dlhodobej existencie ochorenia a závažného respiračného zlyhania. Mnohí pacienti majú xantelazmy (lipidové žlté škvrny v oblasti očných viečok, zvyčajne horných). Ak je postihnutá chrbtica, možno zistiť jej zakrivenie. Perkusia kostí lebky, rebier, panvy a chrbtice odhaľuje bolestivé body. Histiocytárna infiltrácia očnice spôsobuje u niektorých pacientov exoftalmus. Treba vziať do úvahy, že je možný jednostranný exoftalmus.

Perkusia pľúc odhaľuje normálny jasný pľúcny zvuk, s rozvojom emfyzému - krabicový zvuk, s výskytom pneumotoraxu - bubienkový zvuk. Auskultácia pľúc odhaľuje oslabenie vezikulárneho dýchania, menej často - suchý sipot, veľmi zriedkavo - krepitáciu v dolných častiach. S rozvojom pneumotoraxu chýba dýchanie v jeho projekcii.

Keď je pečeň zapojená do patologického procesu, pozoruje sa jej zväčšenie a mierna bolestivosť. Možné je zväčšenie sleziny a lymfatických uzlín.

Poškodenie obličiek sa prejavuje znížením množstva moču a je možný rozvoj akútneho zlyhania obličiek.

Diagnóza histiocytózy X pľúc

Podozrenie na histiocytózu X pľúc sa predpokladá na základe anamnézy, fyzikálneho vyšetrenia a RTG hrudníka; potvrdenie sa dosiahne pomocou vysokorozlišovacej počítačovej tomografie (HRCT), bronchoskopie s biopsiou a bronchoalveolárnej laváže.

Röntgen hrudníka ukazuje klasické bilaterálne symetrické fokálne infiltráty v stredných a horných pľúcnych poliach s cystickými zmenami v prítomnosti normálneho alebo zvýšeného objemu pľúc. Dolné pľúca zostávajú často ušetrené. Nástup ochorenia môže byť podobný ako pri CHOCHP alebo lymfangioleiomyomatóze. Potvrdenie HRCT cýst v stredných a horných lalokoch (často bizarných) a/alebo fokálnych lézií s intersticiálnym zhrubnutím sa považuje za patognomické pre histiocytózu typu X. Funkčné vyšetrenia môžu byť normálne alebo reštriktívne, obštrukčné alebo zmiešané v závislosti od štádia ochorenia, v ktorom sa vyšetrenie vykonáva. Difúzna kapacita pre oxid uhoľnatý (DLC0) je často znížená, čo znižuje toleranciu záťaže.

Bronchoskopia a biopsia sa vykonávajú, keď sú rádiologické metódy a testy pľúcnych funkcií neinformatívne. Detekcia buniek CDIa v bronchoalveolárnej lavážnej tekutine, ktoré tvoria viac ako 5 % z celkového počtu buniek, má pre toto ochorenie vysokú špecificitu. Histologické vyšetrenie bioptického materiálu odhaľuje proliferáciu Langerhansových buniek s tvorbou malého počtu eozinofilných zhlukov (štruktúr predtým definovaných ako eozinofilný granulóm) v strede bunkových fibróznych uzlín, ktoré môžu mať hviezdicovú konfiguráciu. Imunohistochemické farbenie je pozitívne na bunky CDIa, proteín S-100 a antigény HLA-DR.

[ 4 ]

Laboratórna diagnostika histiocytózy X pľúc

1. Kompletný krvný obraz: pri akútnej forme ochorenia je charakteristická anémia, leukocytóza, trombocytopénia a zvýšená ESR. Pri chronickej forme ochorenia nedochádza k žiadnym významným zmenám, ale u mnohých pacientov sa pozoruje zvýšenie ESR.
2. Všeobecná analýza moču - pri akútnej forme ochorenia, ako aj pri poškodení obličiek počas chronického priebehu sa zisťuje proteinúria, cylindruria a mikrohematúria.
3. Biochemický krvný test: pri akútnej forme ochorenia sa objavuje biochemický zápalový syndróm (zvýšené hladiny seromukoidu, sialových kyselín, a1-, a2- a y-globulínov); môže sa zvýšiť cholesterol, meď a pri malígnom priebehu ochorenia sa zvyšuje aktivita angiotenzín konvertujúceho enzýmu. Poškodenie pečene je sprevádzané zvýšením hladiny bilirubínu, alanínaminotransferázy a s rozvojom akútneho zlyhania obličiek sa zvyšuje obsah kreatinínu a močoviny.
4. Imunologické vyšetrenia. Zvyčajne sa nevyskytujú žiadne špecifické zmeny. Môžu sa pozorovať zvýšené hladiny imunoglobulínov, cirkulujúcich imunitných komplexov, znížené T-supresory a prirodzené zabíjače.
5. Vyšetrenie tekutiny z bronchiálnej laváže odhalí lymfocytózu a zvýšenie počtu T-supresorov.

Inštrumentálna diagnostika histiocytózy X pľúc

• Röntgenové vyšetrenie pľúc. Zvyčajne sa rozlišujú 3 röntgenové štádiá ochorenia.

Prvé štádium je typické pre skorú fázu histiocytózy X. Jej hlavnými prejavmi sú prítomnosť bilaterálneho malého ložiskového stmavnutia na pozadí zvýšeného pľúcneho vzoru. Malé ložiskové stmavnutie zodpovedá proliferácii histiocytov a tvorbe granulómov. Nepozoruje sa zväčšenie intratorakálnych lymfatických uzlín.

Druhé štádium je charakterizované rozvojom intersticiálnej fibrózy, ktorá sa prejavuje jemne retikulárnym (malobunkovým) pľúcnym vzorom.

Tretia fáza (konečná) sa prejavuje cysticky-bulóznymi formáciami so vzorom „voštinových pľúc“, výraznými fibrosklerotickými prejavmi.

• Transbronchiálna alebo otvorená biopsia pľúc - vykonáva sa za účelom konečného overenia diagnózy. Vzorky biopsie odhalia charakteristický znak ochorenia - granulóm pozostávajúci z proliferujúcich histiocytov. V štádiách 2 a 3 ochorenia sa biopsia nevykonáva, pretože granulómy už zvyčajne nie je možné zistiť.
• Vyšetrenie vonkajších dýchacích funkcií. Poruchy ventilačnej funkcie sa zisťujú u 80 – 90 % pacientov. Typický je reštriktívny typ respiračného zlyhania (znížený objemový objem (VC), zvýšený reziduálny objem pľúc). Zistia sa aj poruchy priechodnosti priedušiek, čo sa prejavuje poklesom FEV1 a Tiffnovho indexu (pomer FEV1/VC), poklesom maximálneho objemového prietoku o 25, 50 a 75 % VC (MVF 25, 50, 75).
• Analýza krvných plynov. Charakteristickým znakom je zníženie parciálneho tlaku kyslíka.
• Fiberoptická bronchoskopia. V prieduškách nie sú žiadne špecifické alebo významné zmeny.
• Perfúzna scintigrafia pľúc. Charakteristickým znakom je prudké narušenie mikrocirkulácie, určujú sa oblasti s prudko zníženým prietokom krvi.
• Počítačová tomografia pľúc. Stanovujú sa tenkostenné cysticko-bulózne útvary rôznych veľkostí. Nachádzajú sa vo všetkých častiach pľúc.
• EKG. S rozvojom pľúcneho emfyzému, odchýlky elektrickej osi srdca doprava, možno pozorovať rotáciu srdca v smere hodinových ručičiek okolo pozdĺžnej osi (hlboké vlny S takmer vo všetkých hrudných zvodoch).

Diagnostické kritériá pre histiocytózu X pľúc

Hlavné diagnostické kritériá pre primárnu chronickú formu histiocytózy X možno zvážiť:

• opakujúci sa pneumotorax;
• reštriktívne a obštrukčné poruchy ventilácie;
• možnosť systémového poškodenia orgánov a tkanív;
• tvorba „voštinových pľúc“ (zistená rádiologicky);
• detekcia histiocytárneho granulómu v biopsiách pľúcneho tkaniva.

[ 5 ]

Liečba histiocytózy X pľúc

Hlavnou liečbou je odvykanie od fajčenia, ktoré vedie k ústupu symptómov u približne tretiny pacientov. Rovnako ako pri iných IBLARoch je empirické použitie glukokortikoidov a cytotoxických látok bežnou praxou, aj keď ich účinnosť nie je preukázaná. Transplantácia pľúc je liečbou voľby u zdravých pacientov s progresívnym respiračným zlyhaním, ale ak pacient pokračuje vo fajčení, ochorenie sa môže v transplantáte vrátiť.

U niektorých pacientov s minimálnymi prejavmi ochorenia dochádza k spontánnemu vymiznutiu symptómov; 5-ročné prežitie je približne 75 %, medián prežitia pacientov je 12 rokov. U niektorých pacientov sa však ochorenie vyvíja pomaly, pričom klinicky významnými prognostickými faktormi sú trvanie fajčenia, vek, prítomnosť multiorgánového postihnutia, pretrvávajúce príznaky histiocytózy pľúc X naznačujúce generalizáciu procesu, viacnásobné cysty na RTG hrudníka, znížený objem pľúc (DL), nízky pomer FEV1/FVC (< 66 %), vysoký pomer reziduálneho objemu (RV) k celkovej kapacite pľúc (TLC) (> 33 %) a potreba dlhodobej liečby glukokortikoidmi. Príčinou úmrtia je respiračné zlyhanie alebo rozvoj malígnych nádorov. Zvýšené riziko rakoviny pľúc je spôsobené fajčením.