Proteinúria

Proteinúria je vylučovanie bielkovín močom, ktoré presahuje normálne hodnoty (30 – 50 mg/deň), zvyčajne je to znak poškodenia obličiek.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Príčiny proteinúria

V prítomnosti výraznej leukocytúrie a najmä hematúrie je pozitívna kvalitatívna reakcia na bielkoviny v moči spôsobená rozpadom bunkových prvkov počas dlhšieho státia moču; v tejto situácii sa proteinúria presahujúca 0,3 g/deň považuje za patologickú.

Testy na precipitačné proteíny dávajú falošne pozitívne výsledky v prítomnosti kontrastných látok obsahujúcich jód, veľkého množstva antibiotík (penicilínov alebo cefalosporínov) a metabolitov sulfónamidov v moči.

V počiatočných štádiách vývoja väčšiny nefropatií prenikajú do moču prevažne nízkomolekulárne plazmatické proteíny (albumín, ceruloplazmín, transferín atď.). Je však možné detegovať aj vysokomolekulárne proteíny (alfa2-makroglobulín, γ-globulín), ktoré sú typickejšie pre závažné poškodenie obličiek s „veľkou“ proteinúriou.

Selektívna proteinúria zahŕňa proteíny s nízkou molekulovou hmotnosťou nepresahujúcou 65 000 kDa, najmä albumín. Neselektívna proteinúria sa vyznačuje zvýšeným klírensom stredno- a vysokomolekulárnych proteínov: v zložení močových proteínov prevláda _α2- makroglobulín, beta-lipoproteíny a γ-globulín. Okrem plazmatických proteínov sa v moči stanovujú aj proteíny renálneho pôvodu - Tamm-Horsfallov uroproteín, vylučovaný epitelom spletitých tubulov.

Glomerulárna proteinúria je spôsobená zvýšenou filtráciou plazmatických bielkovín cez glomerulárne kapiláry. To závisí od štrukturálneho a funkčného stavu steny glomerulárnej kapiláry, vlastností molekúl bielkovín, tlaku a rýchlosti prietoku krvi, ktoré určujú SCF. Glomerulárna proteinúria je nevyhnutným znakom väčšiny ochorení obličiek.

Stena glomerulárnych kapilár pozostáva z endotelových buniek (so zaoblenými otvormi medzi nimi), trojvrstvovej bazálnej membrány - hydratovaného gélu a epitelových buniek (podocytov) s plexom stopkatých výbežkov. Vďaka svojej zložitej štruktúre dokáže glomerulárna kapilárna stena „preosievať“ molekuly plazmy z kapilár do priestoru glomerulárnej kapsuly a táto funkcia „molekulárneho sita“ do značnej miery závisí od tlaku a rýchlosti prietoku krvi v kapilárach.

Za patologických podmienok sa veľkosť „pórov“ zväčšuje, usadeniny imunitných komplexov spôsobujú lokálne zmeny v kapilárnej stene, čím sa zvyšuje jej priepustnosť pre makromolekuly. Okrem veľkosti glomerulárnych „pórov“ sú dôležité aj elektrostatické faktory. Glomerulárna bazálna membrána je negatívne nabitá; stopkaté výbežky podocytov tiež nesú negatívny náboj. Za normálnych podmienok negatívny náboj glomerulárneho filtra odpudzuje anióny – negatívne nabité molekuly (vrátane molekúl albumínu). Zmena náboja podporuje filtráciu albumínu. Predpokladá sa, že fúzia stopkatých výbežkov je morfologickým ekvivalentom zmeny náboja.

Tubulárna proteinúria je spôsobená neschopnosťou proximálnych tubulov reabsorbovať nízkomolekulárne plazmatické bielkoviny filtrované v normálnych glomeruloch. Proteinúria zriedka prekročí 2 g/deň, vylučované bielkoviny sú zastúpené albumínom, ako aj frakciami s ešte nižšou molekulovou hmotnosťou (lyzozým, beta2- _{mikroglobulín}, ribonukleáza, voľné ľahké reťazce imunoglobulínov), ktoré chýbajú u zdravých jedincov a pri glomerulárnej proteinúrii v dôsledku 100 % reabsorpcie epitelom spletitých tubulov. Charakteristickým znakom tubulárnej proteinúrie je prevaha beta2 mikroglobulínu nad albumínom, ako aj absencia vysokomolekulárnych bielkovín. Tubulárna proteinúria sa pozoruje v prípadoch poškodenia renálnych tubulov a intersticiálneho traktu: tubulointersticiálna nefritída, pyelonefritída, draslík-penická oblička, akútna tubulárna nekróza, chronické odmietnutie transplantátu obličky. Tubulárna proteinúria je tiež charakteristická pre mnohé vrodené a získané tubulopatie, najmä pre Fanconiho syndróm.

„Preplnená“ proteinúria sa vyvíja so zvýšením koncentrácie nízkomolekulárnych bielkovín (ľahké reťazce imunoglobulínov, hemoglobín, myoglobín) v krvnej plazme. V tomto prípade sú tieto bielkoviny filtrované nezmenenými glomerulmi v množstvách prevyšujúcich schopnosť tubulov sa reabsorbovať. Toto je mechanizmus proteinúrie pri mnohopočetnom myelóme (Bence-Jonesova proteinúria) a iných dyskráziách plazmatických buniek, ako aj myoglobinúrii.

Rozlišuje sa tzv. funkčná proteinúria. Mechanizmy vzniku a klinický význam väčšiny jej variantov nie sú známe.

• Ortostatická proteinúria sa vyskytuje pri dlhodobom státí alebo chôdzi („proteinúria en marche“) a rýchlo mizne v horizontálnej polohe. Množstvo vylúčených bielkovín močom nepresahuje 1 g/deň. Ortostatická proteinúria je glomerulárna a neselektívna a podľa dlhodobých prospektívnych štúdií je vždy benígna. Pri izolovanej forme nie sú žiadne iné príznaky poškodenia obličiek (zmeny v močovom sedimente, zvýšený krvný tlak). Najčastejšie sa pozoruje v dospievaní (13 – 20 rokov) a u polovice ľudí vymizne 5 – 10 rokov po jej vzniku. Charakteristicky sa bielkoviny v testoch moču odobratých bezprostredne po tom, čo pacient dosiahol horizontálnu polohu (vrátane ranných testov pred vstaním z postele) nenachádzajú.
• Proteinúria napätia, ktorá sa vyskytuje po intenzívnej fyzickej námahe u najmenej 20 % zdravých jedincov vrátane športovcov, je zrejme tiež benígna. Podľa mechanizmu svojho vzniku sa považuje za tubulárnu, spôsobenú redistribúciou intrarenálneho prietoku krvi a relatívnou ischémiou proximálnych tubulov.
• Pri horúčke s telesnou teplotou 39 – 41 °C, najmä u detí a starších a senilných ľudí, sa zisťuje tzv. febrilná proteinúria. Je glomerulárna, mechanizmy jej vzniku nie sú známe. Výskyt proteinúrie u pacienta s horúčkou niekedy naznačuje pridanie poškodenia obličiek; o tom svedčia súčasne sa vyskytujúce zmeny v močovom sedimente (leukocytúria, hematúria), veľké, najmä nefrotické hodnoty vylučovania bielkovín močom, ako aj arteriálna hypertenzia.

Proteinúria presahujúca 3 g/deň je kľúčovým znakom nefrotického syndrómu.

Proteinúria a progresia chronickej nefropatie

Význam proteinúrie ako markera progresie poškodenia obličiek je do značnej miery určený mechanizmami toxického pôsobenia jednotlivých zložiek proteínového ultrafiltrátu na epitelové bunky proximálnych tubulov a ďalších štruktúr renálneho tubulointersticia.

Zložky proteínového ultrafiltrátu, ktoré majú nefrotoxické účinky

Bielkoviny	Mechanizmus účinku
Albumín	Zvýšená expresia prozápalových chemokínov (chemoatraktantný proteín monocytov typu 1, RANTES*) Toxický účinok na proximálne tubulárne epitelové bunky (preťaženie a ruptúra lyzozómov s uvoľnením cytotoxických enzýmov) Indukcia syntézy vazokonstrikčných molekúl, zhoršujúca hypoxiu tubulointersticiálnych štruktúr Aktivácia apoptózy proximálnych tubulárnych epitelových buniek
Transferín	Indukcia syntézy zložiek komplementu proximálnymi tubulárnymi epitelovými bunkami Zvýšená expresia prozápalových chemokínov Tvorba reaktívnych kyslíkových radikálov
Komponenty komplementu	Tvorba cytotoxickej MAC** (C5b-C9)

• * RANTES (Regulované po aktivácii, normálne T-lymfocyty exprimujú a vylučujú) - aktivovaná látka exprimovaná a vylučovaná normálnymi T-lymfocytmi.
• **MAC – membránovo-ataktický komplex.

Mnohé mezangiocyty a bunky hladkého svalstva ciev prechádzajú podobnými zmenami, čo znamená získanie hlavných vlastností makrofágov. Monocyty z krvi aktívne migrujú do renálneho tubulointersticiálneho systému a tiež sa transformujú na makrofágy. Plazmatické proteíny indukujú procesy tubulointersticiálneho zápalu a fibrózy, nazývané proteinurická remodelácia tubulointersticiálneho systému.

Závažnosť proteinurickej remodelácie tubulointersticiálneho tkaniva je jedným z hlavných faktorov určujúcich rýchlosť progresie zlyhania obličiek pri chronickej nefropatii. Závislosť zvýšenia koncentrácie kreatinínu v sére od rozsahu proteinúrie a prevalencie tubulointersticiálnej fibrózy bola opakovane preukázaná pri rôznych formách chronickej glomerulonefritídy a renálnej amyloidózy.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Príznaky proteinúria

Proteinúria je zvyčajne príznakom ochorenia obličiek. Vysoká („veľká“) proteinúria sa tiež považuje za marker závažnosti a aktivity poškodenia obličiek.

Formuláre

Na základe obsahu určitých bielkovín v plazme a moči sa konvenčne rozlišujú nasledujúce typy proteinúrie:

• selektívny;
• neselektívny.

Podľa lokalizácie:

• glomerulárny;
• kanálikový.

Podľa etiológie:

• proteinúria „preplnenia“;
• funkčná proteinúria:
  • ortostatický;
  • idiopatická;
  • napätá proteinúria;
  • febrilná proteinúria.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Diagnostika proteinúria

Laboratórna diagnostika proteinúrie

Pri kvantitatívnom stanovení rýchlosti vylučovania bielkovín močom v rozsahu hodnôt nepresahujúcich 1 g/deň má pyrogalolová metóda výhody v citlivosti oproti bežnejšej sulfosalicylovej metóde.

Typy proteinúrie sa rozlišujú stanovením jednotlivých bielkovinových frakcií v moči pomocou biochemických a imunohistochemických metód.

Ortostatická proteinúria sa potvrdí výsledkami špeciálneho testu: moč sa odoberá ráno pred vstávaním z postele, potom po 1-2 hodinách vo zvislej polohe (najlepšie po chôdzi s hyperlordózou). Zvýšenie vylučovania bielkovín močom iba v druhej porcii potvrdzuje ortostatickú proteinúriu.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Odlišná diagnóza

Vylučovanie bielkovín močom dosahuje významné hodnoty (viac ako 3 g/deň) pri chronickej a menej často aj akútnej glomerulonefritíde, glomerulonefritíde pri systémových ochoreniach (systémový lupus erythematosus, Henochova-Schönleinova purpura), poškodení obličiek pri subakútnej infekčnej endokarditíde a paraproteinémii (mnohopočetný myelóm, zmiešaná kryoglobulinémia), trombóze renálnych žíl a tiež pri diabetickej nefropatii.

Stredná, vrátane „stopovej“ (menej ako 1 g/deň) proteinúria sa vyskytuje nielen u pacientov s chronickou glomerulonefritídou, Brightovou chorobou alebo v kontexte systémových ochorení, ale aj pri vaskulárnych nefropatiách vrátane poškodenia obličiek pri esenciálnej arteriálnej hypertenzii, nodulárnej polyarteritíde a aterosklerotickej stenóze renálnych artérií (ischemická choroba obličiek).

Dôležité sú zmeny v močovom sedimente a renálnej funkcii sprevádzajúce proteinúriu. Pri väčšine chronických nefropatií je proteinúria zvyčajne kombinovaná s erytrocytúriou. Izolovaná proteinúria, často nefrotická, je charakteristická pre trombózu renálnych žíl a najmä pre renálnu amyloidózu. Zachovanie významného vylučovania bielkovín močom s pretrvávajúcim alebo rýchlo sa zhoršujúcim zhoršovaním renálnej funkcie je charakteristické pre renálnu amyloidózu, ako aj pre diabetickú nefropatiu.

Prítomnosť mikroalbuminúrie u pacientov s diabetes mellitus 1. a 2. typu s esenciálnou arteriálnou hypertenziou spoľahlivo indikuje rozvoj poškodenia obličiek.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Liečba proteinúria

Liečba proteinúrie je založená na závažnosti nefroprotektívneho účinku väčšiny liekov (ACE inhibítory, blokátory receptorov angiotenzínu II, statíny, blokátory kalciových kanálov), ktorý je spôsobený ich antiproteinurickým účinkom.

Vplyv na proteinúrickú remodeláciu tubulointersticiá je jedným z najúčinnejších spôsobov spomalenia progresie chronického zlyhania obličiek („nefroprotektívna stratégia“).

Predpoveď

Pri predpisovaní patogenetickej terapie je dôležitá dynamika vylučovania bielkovín močom. Relatívne rýchly pokles proteinúrie sa považuje za priaznivý prognostický znak.

Včasná diagnostika a liečba proteinúrie nám vo väčšine prípadov umožňuje predchádzať alebo aspoň spomaliť rýchlosť progresie väčšiny chronických nefropatií.

Mikroalbuminúria sa považuje za marker generalizovanej endotelovej dysfunkcie, ktorá naznačuje významné zhoršenie nielen renálnej prognózy, ale aj zvýšené riziko kardiovaskulárnych komplikácií, a to aj u jedincov, ktorí netrpia poruchami metabolizmu sacharidov (pozri „ Klinické vyšetrenie moču “).

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]