Membranózna glomerulonefritída (membranózna nefropatia)

Membranózna glomerulonefritída (membranózna nefropatia) je charakterizovaná difúznym zhrubnutím glomerulárnych kapilárnych stien spojeným s difúznym subepiteliálnym ukladaním imunitných komplexov, štiepením a duplikáciou GBM. Bunková proliferácia je malá alebo žiadna. Antigén zodpovedný za tvorbu imunitných komplexov pri primárnej membránovej nefropatii nie je známy.

[ 1 ], [ 2 ]

Epidemiológia

Frekvencia membránovej nefropatie medzi všetkými morfologickými typmi nefritídy je podľa rôznych autorov 3 – 15 %. Podľa P. Zucchelliho a S. Pasqualiho (1998) bola spomedzi 4060 biopsií vykonaných počas 25 rokov membránová nefropatia zistená v 319 prípadoch (7,8 %).

Membranózna glomerulonefritída (membranózna nefropatia) sa vyvíja v akomkoľvek veku, častejšie u dospelých (najmä vo veku 30 – 50 rokov) ako u detí. Vyskytuje sa častejšie u mužov ako u žien a má závažnejší priebeh. U dospelých je membranózna nefropatia najčastejšou príčinou nefrotického syndrómu (20 – 40 % prípadov), u detí s nefrotickým syndrómom sa pozoruje v menej ako 1 % prípadov.

U väčšiny pacientov sú hlavnými príznakmi membránovej glomerulonefritídy (membranóznej nefropatie) nefrotický syndróm, menej často proteinúria bez nefrotického syndrómu. Mikrohematúria je možná u 25 – 40 % pacientov. Makrohematúria a hypertenzia sa na začiatku ochorenia pozorujú zriedkavo, neskôr sa hypertenzia vyvinie u 20 – 50 % pacientov. Obsah sérového komplementu je takmer vždy normálny, zriedkavo znížený (napríklad v prípadoch etiologicky spojených s vírusovou hepatitídou B alebo systémovým lupus erythematosus).

Pri tomto type nefritídy je často možné (u 30-35% pacientov) nadviazať spojenie so známymi antigénmi - HBV, nádorom, liekmi.

V tejto súvislosti je v klinickej praxi potrebné obzvlášť starostlivo vyšetrovať pacientov s membránovou nefropatiou, aby sa prípadne zistil predovšetkým nádor (najmä pľúc, obličiek), infekcia vírusmi hepatitídy atď.

Ďalším znakom je častá súvislosť s rôznymi systémovými a inými ochoreniami: systémový lupus erythematosus, autoimunitná tyreoiditída, Sjögrenov syndróm, diabetes mellitus, psoriáza atď.

U pacientov s membránovou nefropatiou s nefrotickým syndrómom sa trombotické komplikácie vyvíjajú častejšie ako pri iných morfologických variantoch glomerulonefritídy.

RC Atkins a R. Bellomo (1993) na základe svojich pozorovaní a údajov z literatúry uvádzajú nasledujúce údaje o frekvencii trombózy u pacientov s membránovou nefropatiou: trombóza renálnych žíl - u 29 %, pľúcna embólia - u 17 % a hlboká trombóza končatín - u 17 %.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Príčiny membranózna glomerulonefritída (membranózna nefropatia)

Infekcie	Nádory	Lieky
Hepatitída B, C Malária Tuberkulóza Schistosomiáza Filarióza Syfilis Echinokokóza	Rakovina obličiek, pľúc a čriev Lymfómy Chronická lymfocytová leukémia	D-penicilamín Zlaté prípravky Kaptopril NSAID

Priebeh membránovej glomerulonefritídy (membranóznej nefropatie) je relatívne priaznivý (najmä u žien), spontánne remisie sú možné. Zlyhanie obličiek sa vyvinie iba u 50 % pacientov. S. Hogan a kol. (1995) na základe metaanalýzy mnohých publikovaných správ uvádzajú nasledujúcu frekvenciu recidivujúceho terminálneho zlyhania obličiek: 14 % po 5 rokoch, 35 % po 10 rokoch a 41 % po 15 rokoch. Nasledujúce faktory negatívne ovplyvňujú prognózu: mužské pohlavie; vek nad 50 rokov; závažný nefrotický syndróm; proteinúria nad 10 g/deň; arteriálna hypertenzia; skoré zvýšenie sérového kreatinínu (v prvých 3 – 5 rokoch); závažné tubulointersticiálne zmeny; absencia remisií (spontánnych alebo po liečbe).

Membranózna nefropatia sa v štepe opakuje u približne 10 % pacientov a môže sa vyvinúť aj v de novo štepenej obličke.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Liečba membranózna glomerulonefritída (membranózna nefropatia)

Liečba membránovej glomerulonefritídy (membranóznej nefropatie) sa bude líšiť u pacientov s nefrotickým syndrómom a bez neho.

Pacienti bez nefrotického syndrómu s normálnou funkciou obličiek nevyžadujú imunosupresívnu liečbu, pretože riziko vzniku zlyhania obličiek je minimálne a neexistuje žiadne riziko komplikácií spojených s nefrotickým syndrómom. Títo pacienti by mali byť pravidelne sledovaní, aby sa včas zistilo zvýšenie krvného tlaku, proteinúrie a kreatinínu.

Pri proteinúrii nad 1,5-2,0 g/deň sú indikované ACE inhibítory, ktoré znižujú proteinúriu a spomaľujú progresiu ochorenia, a pri zvýšenej hladine cholesterolu lieky znižujúce hladinu lipidov.

U pacientov s nefrotickým syndrómom a zachovanou funkciou obličiek sú terapeutické prístupy odlišné.

Všeobecne sa uznáva, že týmto pacientom sa má poskytnúť adekvátna symptomatická liečba: diuretiká, ACE inhibítory - na zníženie proteinúrie a spomalenie procesu, v prípade potreby - iné antihypertenzíva, lieky znižujúce hladinu lipidov, antikoagulanciá na prevenciu trombotických komplikácií (názory na posledný uvedený účinok sú zmiešané).

Potreba užívania imunosupresív je najkontroverznejšou otázkou pri liečbe membránovej glomerulonefritídy (membranóznej nefropatie).

Viacerí výskumníci sa domnievajú, že MN má veľmi priaznivú prognózu, preto by pacienti nemali byť podrobení nebezpečnej terapii, s výnimkou situácií, keď sa vyvinie renálna dysfunkcia, závažná proteinúria (> 10 g/deň) alebo závažné prejavy NS, ktoré zhoršujú stav pacienta.

Zástancovia imunosupresívnej liečby uprednostňujú včasnú liečbu, pretože u určitej časti pacientov sa môže vyvinúť zlyhanie obličiek a závažné komplikácie nefrotického syndrómu (najmä trombóza a iné kardiovaskulárne príhody). Neskoré začatie liečby, keď sa objaví zlyhanie obličiek a tubulointersticiálne zmeny, je menej účinné; navyše pacienti so zlyhaním obličiek majú vyššie riziko komplikácií z imunosupresívnej liečby. Domnievame sa, že aktívna liečba je indikovaná u všetkých pacientov s MN a nefrotickým syndrómom.

Údaje z nedávnych rozsiahlych štúdií naznačujú, že 10-ročné prežívanie obličiek u neliečených pacientov s MN a nefrotickým syndrómom je 60 – 65 %. Spontánne (úplné alebo čiastočné) remisie nefrotického syndrómu sa vyvinú u 38 % neliečených pacientov, ale vo väčšine prípadov sa objavia až po 2 rokoch nefrotického syndrómu a sú extrémne nestabilné.

Boli stanovené hlavné faktory, ktoré do určitej miery predpovedajú prognózu obličiek: najväčšie riziko vzniku profesionálneho zlyhania obličiek je u starších mužov, pacientov s vysokou a pretrvávajúcou proteinúriou (> 1 g/deň), počiatočným znížením funkcie obličiek, fokálnou glomerulosklerózou a závažnými tubulointersticiálnymi zmenami. Zároveň nie je možné s istotou predpovedať, u ktorých pacientov dôjde k spontánnej remisii.

Výsledky rôznych metód liečby membránovej glomerulonefritídy (membranóznej nefropatie)

Pokiaľ ide o metódy aktívnej (imunosupresívnej) terapie, uprednostňujú sa cytostatiká (alkylačné lieky) alebo kombinácia glukokortikoidov a cytostatík.

Najlepšie výsledky sa dosiahli v 10-ročnej talianskej multicentrickej štúdii: 6-mesačná liečba s mesačným striedaním metylprednizolónu a chlórbutínu (režim S. Ponticelliho) v porovnaní so symptomatickou liečbou zvýšila frekvenciu remisií nefrotického syndrómu dvojnásobne (o 62 % a 33 %) a znížila frekvenciu chronického zlyhania obličiek (o 8 % a 40 % po 10 rokoch).

Okrem dvoch nekontrolovaných štúdií s malým počtom pacientov neexistujú žiadne údaje, ktoré by podporovali účinnosť azatioprinu.

Možnou alternatívou ku kombinácii prednizolónu a chlórbutínu je liečba membránovej glomerulonefritídy (membranóznej nefropatie) kortikosteroidmi alebo samotným cyklosporínom.

Kortikosteroidy sa používajú menej často ako monoterapia. U 5 – 10 % pacientov sa môže remisia vyvinúť v krátkom čase, ale vo väčšine prípadov sa kortikosteroidy musia používať vo vysokých dávkach dlhodobo, aby sa dosiahla.

Odporúča sa užívať prednizolón každý druhý deň (200 mg každých 48 hodín) počas 6 – 12 mesiacov.

Intravenózne pulzné podávanie metylprednizolónu (1 g počas 3 dní - v 1., 3. a 5. mesiaci) na pozadí užívania prednizolónu každý druhý deň (0,5 mg/kg každých 48 hodín) je ďalší dobre tolerovaný režim, hoci menej účinný ako kombinácia prednizolónu a chlórbutínu.

V nekontrolovaných klinických štúdiách spôsobil cyklosporín úplnú remisiu nefrotického syndrómu v 20 % prípadov a čiastočnú remisiu v ďalších 25 % prípadov, ale po vysadení cyklosporínu sa u väčšiny pacientov rýchlo vyvinuli relapsy. U niektorých pacientov sa remisia môže udržiavať dlhodobo s relatívne nízkymi dávkami [3,0 – 3,5 mg/kg/deň] a pri pomalom vysadení lieku sa riziko exacerbácie významne znižuje.

Liečba membránovej glomerulonefritídy (membranóznej nefropatie) u starších pacientov

Renálna prognóza u ľudí nad 65 rokov je zvyčajne horšia ako u mladších ľudí. Avšak podľa pozorovaní P. Passeriniho (1993) a S. Rollina (1995) sa výsledky 6-mesačnej liečby MP a chlórbutínom u ľudí nad 65 rokov a mladších ako 65 rokov významne nelíšili. Zároveň boli vedľajšie účinky u starších ľudí častejšie a závažnejšie, preto by pri imunosupresívnej liečbe mali byť dávky liekov u starších ľudí nižšie ako u mladých.

Liečebné postupy u pacientov s renálnym zlyhaním sú rovnaké ako u pacientov s normálnou funkciou obličiek. Vzhľadom na vysokú citlivosť týchto pacientov na vedľajšie účinky imunosupresív by sa však liečba mala začať iba vtedy, ak existuje reálna šanca na úspech.

Pulzné podávanie metylprednizolónu, po ktorom nasleduje perorálny prednizolón v miernej dávke u niektorých pacientov s renálnym zlyhaním, prispieva k prechodnému poklesu hladín kreatinínu. Povzbudivejšie výsledky sa dosiahli pri dlhodobej (1-2 roky) liečbe cyklofosfamidom alebo 6-mesačnej liečbe metylprednizolónom a chlórbutínom, ale na zníženie toxicity by sa mala dávka MP znížiť na 0,5 g intravenózne a chlórbutínu na 0,1 mg/kg x denne).

V prípade kontraindikácií aktívnej imunosupresívnej liečby alebo ak je neúčinná, je indikovaná liečba ACE inhibítormi, liekmi znižujúcimi lipidy, dipyridamolom a prípadne heparínom.

Indikácie pre liečbu pacientov s membránovou nefropatiou s pomaly progresívnym zlyhaním obličiek

Indikátor	Liečiť	Neošetrujte
Kreatinín	<4,5 mg%	>4,5 mg%
Ultrazvuk obličiek:
Veľkosť	Subnormálne	Znížené
Zvýšená echogenicita	Mierne	Vyjadrené
Biopsia obličiek:
Mezangiálna skleróza	Mierne	Vyjadrené
Intersticiálna fibróza	Mierne	Vyjadrené
Imunitné vklady	Čerstvé	Žiadne