Extrakapilárna (rýchlo progredujúca) glomerulonefritída

Extrakapilárna glomerulonefritída je prítomnosť extrakapilárnych bunkových alebo fibrocelulárnych polmesiačikov vo viac ako 50 % glomerúl, klinicky sa prejavujúca rýchlo progresívnou glomerulonefritídou. Rýchlo progresívna glomerulonefritída sa považuje za urgentnú nefrologickú situáciu vyžadujúcu urgentné diagnostické a terapeutické opatrenia. Rýchlo progresívna glomerulonefritída je klinicky charakterizovaná akútnym nefrotickým syndrómom s rýchlo progresívnym (počas niekoľkých týždňov alebo mesiacov) zlyhaním obličiek. Výskyt rýchlo progresívnej glomerulonefritídy predstavuje 2 – 10 % všetkých foriem glomerulonefritídy registrovaných v špecializovaných nefrologických nemocniciach.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Patogenézy

„Polmesiačiky“ sú dôsledkom závažného poškodenia glomerulov s ruptúrou kapilárnych stien a prenikaním plazmatických bielkovín a zápalových buniek do priestoru Šumlyanského-Bowmanovej kapsuly. Bunkové zloženie „polmesiačikov“ je reprezentované prevažne proliferujúcimi parietálnymi epitelovými bunkami a makrofágmi. Vývoj polmesiačikov – spätný vývoj alebo fibróza – závisí od stupňa akumulácie makrofágov v priestore Šumlyanského-Bowmanovej kapsuly a jej štrukturálnej integrity. Prevaha makrofágov v bunkových polmesiačikoch je sprevádzaná ruptúrou kapsuly, následným vstupom fibroblastov a myofibroblastov z intersticiálneho priestoru, syntézou matricových proteínov týmito bunkami: kolagénov typu I a III, fibronektínu, čo vedie k ireverzibilnej fibróze polmesiačikov.

Dôležitú úlohu v regulácii procesov príťažlivosti a akumulácie makrofágov v polmesiacoch zohrávajú chemokíny - chemoatraktantný proteín monocytov typu 1 a zápalový proteín makrofágov-la (MIP-1a). Vysoká expresia týchto chemokínov v miestach tvorby polmesiacov s vysokým obsahom makrofágov sa zisťuje pri rýchlo progredujúcej glomerulonefritíde s najťažším priebehom a nepriaznivou prognózou.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Príznaky extrakapilárna (rýchlo progredujúca) glomerulonefritída

Príznaky rýchlo progresívnej glomerulonefritídy zahŕňajú dve zložky: akútny nefritický syndróm (syndróm akútnej nefritídy) a rýchlo progresívne zlyhanie obličiek, ktoré z hľadiska rýchlosti straty funkcie obličiek zaujíma medziľahlú polohu medzi akútnym a chronickým zlyhaním obličiek, t. j. predpokladá rozvoj urémie do jedného roka od okamihu prvých príznakov ochorenia.

Táto rýchlosť progresie zodpovedá zdvojnásobeniu hladín kreatinínu v sére každé 3 mesiace ochorenia. K fatálnej strate funkcie však často dochádza už v priebehu niekoľkých (1 – 2) týždňov, čo spĺňa kritériá pre akútne zlyhanie obličiek.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Formuláre

Imunopatogenetické typy rýchlo progresívnej glomerulonefritídy

V závislosti od hlavného mechanizmu poškodenia, klinického obrazu a laboratórnych parametrov sa v súčasnosti rozlišujú tri hlavné imunopatogénne typy rýchlo progresívnej glomerulonefritídy.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Typ I („protilátka“, „nefritída anti-BMC“)

Je spôsobené škodlivým účinkom protilátok na glomerulárnu bazálnu membránu. Existuje ako izolované (idiopatické) ochorenie obličiek alebo ako ochorenie s poškodením pľúc a obličiek (Goodpastureov syndróm). Je charakterizované „lineárnym“ typom protilátkovej žiary v biopsii obličiek a prítomnosťou cirkulujúcich protilátok proti glomerulárnej bazálnej membráne v krvnom sére.

Typ II („imunitný komplex“)

Spôsobené usadeninami imunitných komplexov v rôznych častiach renálnych glomerulov (v mezangiu a kapilárnej stene). V biopsii obličiek sa zisťuje „granulárny“ typ žiarenia; anti-GBM a ANCA v sére chýbajú. Najtypickejšie pre rýchlo progresívnu glomerulonefritídu spojenú s infekciami (poststreptokoková rýchlo progresívna glomerulonefritída), kryoglobulinémiu a systémový lupus erythematosus.

Typ III („slabo imunný“)

Poškodenie je spôsobené bunkovými imunitnými reakciami, vrátane neutrofilov a monocytov aktivovaných ANCA. Luminiscencia imunitných reaktantov (imunoglobulíny, komplement) v biopsii chýba alebo je nevýznamná (pauciimúnna, „nízkoimúnna“ glomerulonefritída), v sére sú detekované ANCA zamerané na proteinázu-3 alebo myeloperoxidázu. Tento typ EKG je prejavom vaskulitídy asociovanej s ANCA (mikroskopická polyangiitída, Wegenerova granulomatóza) - jej lokálneho renálneho alebo systémového variantu.

Spomedzi všetkých typov rýchlo progresívnej glomerulonefritídy je viac ako polovica (55 %) rýchlo progresívna glomerulonefritída spojená s ANCA (typ III), ďalšie dva typy rýchlo progresívnej glomerulonefritídy (I a II) sú rozdelené približne rovnako (20 % a 25 %).

Prítomnosť určitých sérologických markerov (a ich kombinácií) sa dá použiť na naznačenie typu luminiscencie v biopsii obličiek a podľa toho aj mechanizmu poškodenia - patogenetického typu rýchlo progresívnej glomerulonefritídy, čo je dôležité zvážiť pri výbere liečebného programu.

Diagnostika extrakapilárna (rýchlo progredujúca) glomerulonefritída

Diagnóza rýchlo progresívnej glomerulonefritídy vyžaduje vylúčenie stavov, ktoré navonok pripomínajú (napodobňujú) rýchlo progresívnu glomerulonefritídu, ale majú odlišnú povahu, a preto si vyžadujú odlišný terapeutický prístup. Rozlišujú sa tri skupiny ochorení:

• nefritída - akútna postinfekčná a akútna intersticiálna; spravidla s priaznivou prognózou, pri ktorej sa imunosupresíva používajú len v niektorých prípadoch;
• akútna tubulárna nekróza s vlastnými vzormi progresie a liečby;
• skupina cievnych ochorení obličiek, ktoré kombinujú poškodenie ciev rôznych kalibrov a rôznej povahy (trombóza a embólia veľkých obličkových ciev, sklerodermia obličiek, trombotická mikroangiopatia ). Vo väčšine prípadov možno tieto stavy klinicky vylúčiť. Na druhej strane, charakteristiky extrarenálnych symptómov môžu naznačovať prítomnosť ochorenia, pri ktorom sa často vyvíja rýchlo progresívna glomerulonefritída ( systémový lupus erythematosus, systémová vaskulitída, lieková reakcia).

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Liečba extrakapilárna (rýchlo progredujúca) glomerulonefritída

Extrakapilárna glomerulonefritída (jej klinickým ekvivalentom je rýchlo progresívna glomerulonefritída) sa vyskytuje častejšie ako prejav systémového ochorenia (systémový lupus erythematosus, systémová vaskulitída, esenciálna zmiešaná kryoglobulinémia atď.), menej často ako idiopatické ochorenie, liečba extrakapilárnej (rýchlo progresívnej) glomerulonefritídy je však rovnaká.

Prognóza pacientov s rýchlo progresívnou glomerulonefritídou je primárne určená závažnosťou (rozsahom) lézie - počtom glomerúl s polmesiacmi. Pri rozsiahlych léziách (polmesiace v 50 % glomerúl alebo viac) rýchlo progresívna glomerulonefritída zriedkavo podlieha spontánnej remisii a pri absencii špeciálnej terapie prežitie obličiek nepresahuje 6-12 mesiacov.

Pri malom stupni poškodenia (30 % glomerúl alebo menej), najmä ak sú polmesiace prekryté už existujúcou glomerulonefritídou (napr. IgA nefritída, poststreptokoková nefritída), sa môže porucha funkcie obličiek spontánne obnoviť, niekedy dokonca na pôvodnú úroveň.

Pri miernom poškodení (30 – 50 % glomerúl) dochádza k strate funkcie obličiek pomalšie, ale bez liečby extrakapilárnej (rýchlo progresívnej) glomerulonefritídy sa stále vyvíja terminálne zlyhanie obličiek, preto je imunosupresívna liečba indikovaná všetkým pacientom s rýchlo progresívnou glomerulonefritídou s rozsiahlymi polmesiacmi (s poškodením 50 % glomerúl alebo viac), pokiaľ klinické a morfologické prognostické faktory nenaznačujú nezvratnosť procesu aj pri „agresívnej“ liečbe a ak imunosupresívna liečba nie je spojená s vysokým rizikom komplikácií.

Ak nie je možné vykonať biopsiu (čo je až príliš častá situácia), liečebné prístupy sú rovnaké.

Zásady liečby rýchlo progresívnej glomerulonefritídy (extrakapilárnej glomerulonefritídy)

• Aby sa predišlo nezvratnej katastrofickej strate funkcie obličiek, je potrebné urgentne začať liečbu ihneď po stanovení klinickej diagnózy rýchlo progresívnej glomerulonefritídy (akútny nefritický syndróm v kombinácii s rýchlo progresívnym zlyhaním obličiek s normálnou veľkosťou obličiek a vylúčením iných príčin akútneho zlyhania obličiek). Oneskorenie liečby o niekoľko dní môže zhoršiť jej účinnosť; ak sa vyvinie anúria, liečba je takmer vždy neúspešná. Toto je jediná forma glomerulonefritídy, pri ktorej by sa mala aktívna liečba voliť s menšími obavami z možnosti vedľajších účinkov, pretože toxicita liečby u pacientov nemôže byť závažnejšia ako prirodzený výsledok.
• Je nevyhnutný urgentný sérový test na anti-GBM-AT a ANCA (ak je to možné); biopsia je žiaduca na stanovenie diagnózy (detekcia rýchlo progresívnej glomerulonefritídy a typu protilátkového žiarenia - lineárna, granulárna, „nízkoimunitná“) a vo väčšej miere na posúdenie prognózy a potvrdenie potreby agresívnej terapie.
• Liečba by sa mala začať bezodkladne, ešte pred získaním výsledkov diagnostických testov (sérologických, morfologických) pulznou terapiou metylprednizolónom, ktorá sa v súčasnosti považuje za medzinárodný štandard. Skúsenosti lekárov ukazujú, že takáto taktika je plne opodstatnená, a to aj z dôvodu nemožnosti vykonať biopsiu u mnohých pacientov. Alkylačné lieky (najlepšie cyklofosfamid v ultravysokých dávkach) sú nevyhnutnou doplnkovou zložkou liečby glukokortikoidov, najmä u pacientov s vaskulitídou (lokálnou renálnou alebo systémovou) a cirkulujúcimi ANCA.
• Intenzívna plazmaferéza v kombinácii s imunosupresívami je cenná:
  • pri nefritíde spôsobenej anti-GBM, za predpokladu, že liečba sa začne včas, skôr ako vznikne potreba hemodialýzy;
  • u pacientov s nefritídou bez anti-GBM účinku, ktorí už potrebujú hemodialýzu, ale nemajú morfologické známky ireverzibilnosti ochorenia;
  • môže byť užitočný aj v iných situáciách – pred podávaním cyklofosfamidových „pulzov“.
• Dlhodobá prognóza závisí od závažnosti počiatočného poškodenia obličiek, frekvencie relapsov a prítomnosti systémového ochorenia. Dôležitou úlohou ďalšej terapie je prevencia a liečba exacerbácií (včasné zvýšenie dávky imunosupresív) a vplyv na neimunitné mechanizmy progresie glomerulonefritídy (ACE inhibítory).

Odporúčania pre liečbu jednotlivých foriem rýchlo progresívnej glomerulonefritídy

Anti-GBM nefritída (typ I podľa Glassocka, 1997), vrátane Goodpastureovho syndrómu. Pri kreatiníne <600 μmol/l (6,8 mg%) - prednizolón [60 mg/(kg x deň) perorálne], cyklofosfamid [2-3 mg/kg x deň)] a denná intenzívna plazmaferéza (10-14 sedení s odstránením až 2 l plazmy na sedenie). Po dosiahnutí stabilného zlepšenia sa dávka prednizolónu postupne znižuje počas nasledujúcich 12 týždňov a cyklofosfamid sa po 10 týždňoch liečby úplne vysadí. Pacientom so stabilizovaným stredne ťažkým zlyhaním obličiek a proteinúriou sa odporúča dlhodobé užívanie ACE inhibítorov. V prípade exacerbácií sa opäť používajú rovnaké prístupy.

Pri hladinách kreatinínu > 600 μmol/l je agresívna terapia málo užitočná. Pacienti vyžadujúci hemodialýzu by mali byť liečení konzervatívne, pokiaľ ochorenie nezačalo nedávno s rýchlou progresiou (do 1 – 2 týždňov) a zmeny v biopsii obličiek sú potenciálne reverzibilné (kríženie buniek, tubulárna fibróza chýba alebo je mierna).

Imunokomplexová rýchlo progresívna glomerulonefritída (typ II podľa Glassocka, 1997)

Liečba extrakapilárnej (rýchlo progresívnej) glomerulonefritídy je rovnaká, ale bez plazmaferézy. Najčastejšie sa začína intravenóznymi pulzmi metylprednizolónu (1000 mg počas 3-5 dní), po ktorých nasleduje perorálny prednizolón [60 mg/kg x deň]. Nie každý považuje za potrebné pridať cytostatiká (cyklofosfamid v pulzoch alebo perorálne) pri idiopatickej rýchlo progresívnej glomerulonefritíde; cytostatiká sú určite účinné pri systémovom lupus erythematosus alebo kryoglobulinémii (po vylúčení hepatitídy vyvolanej HCV). Pri infekcii HCV je indikované pridanie interferónu alfa. Prínos plazmaferézy sa preukázal iba pri rýchlo progresívnej glomerulonefritíde u pacientov s kryoglobulinémiou. V prípade odpovede na počiatočnú liečbu je potrebné dlhodobé podávanie prednizolónu a potom je možný prechod na azatioprín [2 mg/kg x deň].

Pauciimúnna rýchlo progresívna glomerulonefritída spojená s ANCA (typ III bez Glassock, 1997)

Najčastejšie ide o pacientov s nekrotizujúcou vaskulitídou - systémovou ( Wegenerova granulomatóza alebo mikroskopická polyarteritída) alebo obmedzenou na obličky. Najlepšie výsledky sa dosahujú liečbou cyklofosfamidom (perorálne alebo intravenózne vo forme pulzov) v kombinácii s glukokortikoidmi (tiež perorálne alebo intravenózne). Boli navrhnuté rôzne režimy počiatočnej supresívnej a udržiavacej liečby.

Pacientom s Wegenerovou granulomatózou s rýchlo progresívnou glomerulonefritídou typu III a protilátkami proti proteináze-3 sa odporúča dlhodobé užívanie cyklofosfamidu, a to ako na potlačenie aktivity procesu, tak aj na udržiavaciu liečbu. Pacientom s mikroskopickou polyarteritídou s rýchlo progresívnou glomerulonefritídou typu III a protilátkami proti myeloperoxidáze sa odporúča kratšia liečba cyklofosfamidom na potlačenie aktivity a dlhodobé užívanie azatioprínu na udržiavaciu liečbu. Plazmaferéza je indikovaná v prípade rýchleho rozvoja zlyhania obličiek a prítomnosti potenciálne reverzibilných zmien v biopsii obličiek. Predpisuje sa 7-10 plazmaferéznych sedení počas 2 týždňov. Ak sa počas tohto obdobia nedostaví pozitívny účinok, plazmaferéza sa zruší.