Lupus erythematosus a lupusová nefritída

Systémový lupus erythematosus je najčastejším ochorením zo skupiny difúznych ochorení spojivového tkaniva, ktoré sa vyvíja na základe genetickej nedokonalosti imunitného systému a vyznačuje sa produkciou širokého spektra autoprotilátok proti zložkám bunkového jadra a cytoplazmy, čo je porušenie bunkovej väzby imunity, čo vedie k rozvoju zápalu imunitných komplexov.

[ 1 ], [ 2 ]

Epidemiológia

Prevalencia systémového lupus erythematosus v európskych krajinách je 40 na 100 000 obyvateľov a incidencia je 5 – 7 prípadov na 100 000 obyvateľov a tieto čísla závisia od rasy, veku a pohlavia. Viac ako 70 % pacientov ochorie vo veku 14 – 40 rokov, vrchol incidencie je vo veku 14 – 25 rokov. Systémový lupus erythematosus sa u žien v plodnom veku vyvíja 7 – 9-krát častejšie ako u mužov.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Príčiny lupus erythematosus a lupusová nefritída.

Príčina systémového lupus erythematosus nie je známa a v súčasnosti sa považuje za multigénne ochorenie, keďže bolo identifikovaných viacero faktorov (genetických, sexuálnych, environmentálnych), ktoré zohrávajú úlohu pri vzniku imunitných porúch, ktoré sú základom ochorenia.

• Dôležitosť genetických faktorov potvrdzujú rasové charakteristiky ochorenia, vysoká frekvencia vývoja patológie u jedincov s určitými haplotypmi systému HLA, jej vysoká prevalencia medzi príbuznými pacientov, ako aj u jedincov s nedostatkom skorých zložiek komplementového systému (najmä zložky C2).
• Úlohu pohlavných hormónov v etiológii dokazuje významná prevaha žien medzi pacientmi so systémovým lupus erythematosus, čo súvisí so schopnosťou estrogénov potláčať imunitnú toleranciu a odstraňovanie cirkulujúcich imunitných komplexov mononukleárnymi fagocytmi. Význam hyperestrogénémie zdôrazňuje vysoká frekvencia vzniku a exacerbácie systémového lupus erythematosus počas tehotenstva a po pôrode, ako aj nedávny nárast výskytu žien v postmenopauze užívajúcich hormonálnu substitučnú liečbu liekmi obsahujúcimi estrogény.
• Spomedzi faktorov prostredia sa najväčší význam pripisuje ultrafialovému žiareniu (nástup alebo zhoršenie ochorenia po ožiarení). Dôvod nie je jasný, ale predpokladá sa, že poškodenie kože spôsobené vystavením tomuto žiareniu zvyšuje expresiu autoantigénov, a teda imunitnú odpoveď.
• Medzi ďalšie exogénne faktory, ktoré často spôsobujú rozvoj ochorenia, patria lieky (hydralazín, izoniazid, metyldopa) a infekcie (vrátane vírusových).

Lupusová nefritída je typická imunokomplexová nefritída, ktorej mechanizmus vývoja odráža patogenézu systémového lupus erythematosus ako celku. Pri systémovom lupus erythematosus dochádza k polyklonálnej aktivácii B buniek, ktorá môže byť spôsobená primárnym genetickým defektom aj dysfunkciou T lymfocytov a znížením pomeru CD4 ⁺ a CD8 ⁺ buniek. Výrazná aktivácia B lymfocytov je sprevádzaná produkciou širokého spektra autoprotilátok (predovšetkým proti jadrovým a cytoplazmatickým proteínom) s následnou tvorbou imunitných komplexov.

Najväčší význam v patogenéze lupusovej nefritídy majú protilátky proti dvojvláknovej (natívnej) DNA, ktoré korelujú s aktivitou nefritídy a nachádzajú sa v cirkulujúcich aj fixných imunitných komplexoch v glomeruloch obličiek.

Produkcia protilátok proti DNA, ktorá nie je prítomná vo voľnej forme mimo buniek (v kombinácii s histónmi tvorí nukleozómy v komplexnej štruktúre jadrového chromatínu), a teda je pre imunitný systém nedostupná, je možná vďaka strate imunitnej tolerancie voči vlastnému antigénu. Tento jav je zase spojený s narušením procesu apoptózy - fyziologického odstraňovania starých a poškodených buniek. Narušená apoptóza vedie k vzniku voľných nukleozómov, ktoré v dôsledku chybnej fagocytózy spolu s ďalšími zložkami jadier odumretých buniek vstupujú do extracelulárneho prostredia a stimulujú imunitný systém k produkcii autoprotilátok (predovšetkým protilátok proti nukleozómom, z ktorých niektoré sú protilátkami proti DNA).

Okrem protilátok proti DNA sa rozlišuje množstvo autoprotilátok proti rôznym bunkovým štruktúram, ktorých úloha v patogenéze systémového lupus erythematosus nie je rovnaká. Niektoré z nich majú vysokú špecificitu a patogenitu. Najmä protilátky proti Sm sú patognomické pre systémový lupus erythematosus vo všeobecnosti a predpokladá sa, že slúžia ako skorý predklinický marker ochorenia a protilátky proti Ro a Clq sú spojené so závažným poškodením obličiek. Prítomnosť antifosfolipidových protilátok je spojená s rozvojom antifosfolipidového syndrómu pri systémovom lupus erythematosus (pozri „Poškodenie obličiek pri antifosfolipidovom syndróme“).

Depozity imunitných komplexov v renálnych glomerulách sa tvoria v dôsledku lokálnej tvorby alebo ukladania cirkulujúcich imunitných komplexov. Tvorba depozitov je ovplyvnená veľkosťou, nábojom, aviditou imunitných komplexov, schopnosťou mezangia ich eliminovať a lokálnymi intrarenálnymi hemodynamickými faktormi. Počet a lokalizácia imunitných depozitov a závažnosť zápalovej reakcie v glomeruloch majú určitý význam. Aktiváciou komplementového systému imunitné komplexy podporujú migráciu monocytov a lymfocytov do glomerúl, ktoré vylučujú cytokíny a iné zápalové mediátory, ktoré aktivujú koagulačnú kaskádu, bunkovú proliferáciu a akumuláciu extracelulárnej matrice.

Okrem imunitných komplexov zohrávajú v progresii lupusovej nefritídy úlohu aj ďalšie patogenetické faktory: poškodenie endotelu antifosfolipidovými protilátkami s následným narušením produkcie prostacyklínu a aktivácie krvných doštičiek, čo vedie k mikrotrombóze glomerulárnych kapilár, arteriálna hypertenzia (ktorej závažnosť je spôsobená aktivitou lupusovej nefritídy) a hyperlipidémia v prítomnosti nefrotického syndrómu. Tieto faktory prispievajú k ďalšiemu poškodeniu glomerulov.

[ 8 ], [ 9 ]

Príznaky lupus erythematosus a lupusová nefritída.

Príznaky lupusovej nefritídy sú polymorfné a pozostávajú z kombinácie rôznych príznakov, z ktorých niektoré sú špecifické pre systémový lupus erythematosus.

• Zvýšená telesná teplota (od subfebrilu po vysokú horúčku).
• Kožné lézie: najčastejšie sú erytém tváre v tvare „motýľa“, diskoidné vyrážky, možné sú však aj erytematózne vyrážky na iných miestach, ako aj zriedkavejšie typy kožných lézií (urtikárne, hemoragické, papulonekrotické vyrážky, retikulárne alebo dendritické livedo s ulceráciou).
• Poškodenie kĺbov je najčastejšie reprezentované polyartralgiou a artritídou malých kĺbov rúk, zriedkavo sprevádzané deformáciou kĺbov.
• Polyserozitída (pleuritída, perikarditída ).
• Periférna vaskulitída: kapilárne ochorenie končekov prstov, menej často dlaní a chodidiel, cheilitída (vaskulitída okolo červeného okraja pier), enantém ústnej sliznice.
• Poškodenie pľúc: fibrotická alveolitída, diskoidná atelektáza, vysoká poloha bránice, čo vedie k rozvoju reštriktívneho respiračného zlyhania.

Komplikácie a následky

Patologický proces postihuje kožu, kĺby, serózne membrány, pľúca, srdce, ale najväčším nebezpečenstvom pre život pacientov je poškodenie centrálneho nervového systému a obličiek. Klinicky sa poškodenie obličiek (lupusová nefritída) zistí u 50 – 70 % pacientov.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Diagnostika lupus erythematosus a lupusová nefritída.

S komplexným klinickým obrazom systémového lupus erythematosus nie je diagnostika lupusovej nefritídy prakticky náročná.

Diagnóza sa stanoví, ak sú splnené 4 alebo viac z 11 diagnostických kritérií Americkej reumatologickej spoločnosti (1997).

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Liečba lupus erythematosus a lupusová nefritída.

Liečba lupus erythematosus a lupus nefritídy závisí od aktivity ochorenia, klinického a morfologického variantu nefritídy. Biopsia obličiek je nevyhnutná na určenie charakteristík morfologických zmien s cieľom vybrať adekvátnu liečbu, ako aj na posúdenie prognózy ochorenia. Terapia by mala zodpovedať aktivite ochorenia: čím vyššia je aktivita a čím závažnejšie sú klinické a morfologické príznaky ochorenia, tým skôr by sa mala predpísať aktívna terapia. Významný pokrok v liečbe lupus nefritídy sa dosiahol za posledných 20 rokov vďaka vývoju komplexných terapeutických režimov, ktoré zahŕňajú najmä dve skupiny liekov.

Predpoveď

V posledných desaťročiach mala imunosupresívna liečba najväčší vplyv na priebeh a prognózu systémového lupus erythematosus a najmä lupusovej nefritídy. Použitie najprv glukokortikoidov a potom cytostatík viedlo k zvýšeniu 5-ročnej miery prežitia pacientov so systémovým lupus erythematosus všeobecne zo 49 na 92 % (1960 – 1995), pacientov s lupusovou nefritídou zo 44 na 82 %, vrátane najťažšieho priebehu, triedy IV, zo 17 na 82 %.

Hlavnými faktormi nepriaznivej renálnej prognózy u pacientov s Yulchanochneho nefritídou sú zvýšené hladiny kreatinínu v krvi na začiatku ochorenia a arteriálna hypertenzia. Medzi ďalšie prognostické faktory patrí dlhé trvanie nefritídy, oneskorená imunosupresívna liečba, vysoká proteinúria alebo nefrotický syndróm, trombocytopénia, hypokomplementémia, nízky hematokrit, nástup systémového lupus erythematosus v detstve alebo vo veku nad 55 rokov, ako aj negroidná rasa, fajčenie, mužské pohlavie a nízke sociálne postavenie. Reakcia na imunosupresívnu liečbu, určená po jednom roku hladinami proteinúrie a koncentráciou kreatinínu v krvi, slúži ako vhodný ukazovateľ pri hodnotení dlhodobej renálnej prognózy.

Medzi príčiny úmrtia pacientov s lupusovou nefritídou patrí zlyhanie obličiek, ako aj infekcie vrátane sepsy, cievne ochorenia (koronárna choroba srdca, cerebrovaskulárne komplikácie), tromboembolické komplikácie, čiastočne spojené s antifosfolipidovým syndrómom.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]