Mezangioproliferatívna glomerulonefritída

Mezangioproliferatívna glomerulonefritída je charakterizovaná proliferáciou mezangiálnych buniek, expanziou mezangia a ukladaním imunitných komplexov v mezangiu a pod endotelom.

Mezangioproliferatívna glomerulonefritída je pomerne častý morfologický typ glomerulonefritídy, ktorý spĺňa (na rozdiel od predchádzajúcich variantov) všetky kritériá glomerulonefritídy ako imunitno-zápalového ochorenia. Hlavnými príznakmi mezangioproliferatívnej glomerulonefritídy sú proteinúria, hematúria a v niektorých prípadoch nefrotický syndróm a arteriálna hypertenzia. Priebeh mezangioproliferatívnej glomerulonefritídy je relatívne priaznivý. V našich skorých pozorovaniach bola 10-ročná miera prežitia (pred nástupom terminálneho zlyhania obličiek) 81 %. V súčasnosti existuje tendencia rozlišovať rôzne klinické a morfologické varianty v závislosti od triedy imunoglobulínov prevládajúcich v glomerulárnych depozitách.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Príčiny a patogenéza IgA nefropatie

Príčiny a patogenéza IgA nefropatie sú predmetom intenzívneho štúdia. Jedna hypotéza naznačuje abnormálnu glykozyláciu IgA, ktorá vedie k jeho ukladaniu v glomeruloch a spôsobuje aktiváciu leukocytov a zápalovú kaskádu.

Ako možné etiologické faktory sa diskutuje o vírusových (a iných infekčných), potravinových a endogénnych antigénoch. Z vírusov sa skúma možná úloha respiračných vírusov, cytomegalovírusu a vírusu Epstein-Barrovej. Ožarovanie mandlí UHF žiarením (možno stimulujúce ARVI) spôsobuje zhoršenie analýzy moču, najmä u pacientov s makrohematúriou v anamnéze.

Existujú správy o etiologickej úlohe mykotoxínu. Predpokladá sa, že mykotoxín, ktorý sa dostane do čreva a naruší funkciu imunitného systému sliznice, môže byť príčinou IgA-H u ľudí.

Spomedzi potravinových antigénov bola u niektorých pacientov preukázaná úloha gluténu. V sére pacientov s IgA-H sú zvýšené titre IgA-AT proti gliadínu a iným potravinovým bielkovinám. Úloha endogénnych antigénov vrátane proteínov tepelného šoku je možná.

Dôležité sú aj genetické faktory. Boli opísané súvislosti medzi IgA nefritídou a HLA-BW35, ako aj s antigénom HLA-DR4. Možné sú aj familiárne prípady. Existujú náznaky súvislosti medzi progresiou IgA-H a polymorfizmom génu ACE.

Poškodenie obličiek je charakterizované fokálnou alebo difúznou mezangioproliferatívnou glomerulonefritídou alebo inými typmi proliferatívnej glomerulonefritídy. V súčasnosti existuje tendencia klasifikovať iné morfologické typy glomerulonefritídy s ukladaním IgA v obličkách ako IgA-H. Morfologicky sa aktivita IgA-H hodnotí rovnakými znakmi ako aktivita iných morfologických typov.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Príznaky IgA nefropatie

Príznaky IgA nefropatie sa vyvíjajú v mladom veku, častejšie u mužov. U 50 % pacientov sa pozoruje recidivujúca makrohematúria, ktorá sa vyskytuje pri horúčkovitých respiračných ochoreniach v prvých dňoch alebo dokonca hodinách ochorenia („synfaryngeálna makrohematúria“), menej často po iných ochoreniach, očkovaní alebo ťažkej fyzickej námahe. Makrohematúria je často sprevádzaná nízko intenzívnou tupou bolesťou v dolnej časti chrbta, prechodnou hypertenziou a niekedy horúčkou. Epizódy makrohematúrie sa môžu vyskytnúť pri prechodnom oligurickom akútnom zlyhaní obličiek, pravdepodobne spôsobenom blokádou tubulov erytrocytovými cievkami.

Vo väčšine prípadov tieto epizódy prechádzajú bez stopy, existujú však opisy pacientov, u ktorých sa funkcia obličiek po akútnom zlyhaní obličiek úplne neobnovila.

U ostatných pacientov je IgA nefritída latentná, s mikrohematúriou, často s miernou proteinúriou. U 15 – 50 % pacientov (zvyčajne starších a/alebo s mikrohematúriou) sa v neskorších štádiách môže pripojiť nefrotický syndróm (v našich pozorovaniach u 25 % pacientov) a u 30 – 35 % arteriálna hypertenzia. U našich pacientov s mikrohematúriou boli často zaznamenané systémové príznaky: artralgia, myalgia, Raynaudov syndróm, polyneuropatia, hyperurikémia.

IgA nefropatia

Hlavné miesto medzi variantmi mezangioproliferatívnej glomerulonefritídy zaujíma glomerulonefritída s ukladaním imunoglobulínu A v glomeruloch - IgA nefritída, IgA nefropatia (IgA-H), Bergerova choroba. V roku 1967 ju opísali J. Berger a kol. ako rekurentnú benígnu hematúriu. V nasledujúcich rokoch sa dlhodobým pozorovaním zistilo, že u 20 – 50 % dospelých pacientov sa funkcia obličiek časom zhoršuje. V súčasnosti sa považuje za pretrvávajúce alebo pomaly progresívne ochorenie.

V súčasnosti sa rozsah IgA-H výrazne rozširuje. Množstvo výskumníkov zaraďuje do tejto skupiny aj iné typy nefritíd, pri ktorých sa IgA deteguje v glomeruloch. Zároveň sa termíny „IgA nefritída“ alebo častejšie „IgA nefropatia“ postupne nahrádzajú termínom „mezangioproliferatívna glomerulonefritída“, hoci sa uvádza, že IgA-H patrí do veľkej skupiny mezangioproliferatívnych nefritíd, ktorá zahŕňa glomerulonefritídu s depozitmi C3 a IgG, ako aj glomerulonefritídu s depozitmi IgM.

Problém je ďalej komplikovaný nejasným vzťahom medzi IgA-H a hemoragickou vaskulitídou (Schönleinova-Henochova purpura), pri ktorej sú tiež zvýšené hladiny IgA v sére a v obličkách sa nachádzajú usadeniny IgA, čo vedie k možnosti, že IgA-H je monoorgánová forma hemoragickej vaskulitídy.

Výskyt IgA nefritídy medzi inými typmi glomerulonefritídy je približne 30 % v Ázii a 10 – 12 % v Európe a Austrálii. V niektorých krajinách (Japonsko) sa IgA nefritída stala rozšírenou (25 – 50 %) medzi všetkými prípadmi chronickej glomerulonefritídy. Podľa našej kliniky bola zistená v 12,7 % z 1218 morfologicky potvrdených prípadov glomerulonefritídy (8,5 % všetkých biopsií).

Diagnóza IgA nefropatie

V krvnom sére 35 – 60 % pacientov je zvýšený obsah IgA, pričom prevažujú jeho polymérne formy. Stupeň zvýšenia IgA neodráža klinický priebeh ochorenia a neovplyvňuje prognózu. V sére sa tiež zisťujú vysoké titre imunitných komplexov obsahujúcich IgA, ktoré v niektorých prípadoch obsahujú protilátky proti bakteriálnym, vírusovým a potravinovým antigénom. Sérový komplement je zvyčajne normálny.

Diferenciálna diagnostika IgA nefropatie sa vykonáva s urolitiázou, nádormi obličiek, IgA nefritídou pri hemoragickej vaskulitíde a chronickom alkoholizme, Alportovým syndrómom a ochorením tenkej bazálnej membrány.

Ochorenie tenkej bazálnej membrány (benígna familiárna hematúria) je ochorenie s dobrou prognózou, ktoré sa prejavuje mikrohematúriou; zvyčajne sa dedí autozomálne dominantne; v obličkách nie sú žiadne depozity IgA; pre konečné potvrdenie diagnózy je potrebné zmerať hrúbku GBM elektrónovou mikroskopiou, ktorá je pri ochorení tenkej bazálnej membrány 191 nm a pri IgA-H 326 nm.

Priebeh IgA-H je relatívne priaznivý, najmä u pacientov s makrohematúriou. Zlyhanie obličiek sa vyvíja po 10-15 rokoch u 15-30% pacientov a postupuje pomaly.

Faktory, ktoré zhoršujú prognózu IgA nefropatie:

• ťažká mikrohematúria;
• výrazná proteinúria;
• arteriálna hypertenzia;
• zlyhanie obličiek;
• závažnosť morfologických zmien (glomerulárna skleróza, intersticium);
• ukladanie IgA v stenách periférnych ciev;
• mužské pohlavie;
• vyšší vek na začiatku ochorenia.

L. Frimat a kol. (1997) v prospektívnej štúdii identifikovali 3 hlavné klinické faktory nepriaznivej prognózy: mužské pohlavie, denná hladina proteinúrie nad 1 g a hladina kreatinínu v sére nad 150 mmol/l.

IgA-H sa v štepe často recidivuje, u 50 % príjemcov do 2 rokov. Transplantácia obličky z kadaveru má však lepšie prežívanie štepu ako iné ochorenia obličiek. Transplantácia od HLA-identických súrodencov sa neodporúča.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Liečba mezangioproliferatívnej glomerulonefritídy a IgA nefropatie

V súčasnosti nebola vyvinutá liečba mezangioproliferatívnej glomerulonefritídy a IgA nefropatie. To možno čiastočne vysvetliť vysokou variabilitou výsledkov ochorenia (terminálne zlyhanie obličiek sa vyvíja iba u niektorých pacientov a s rôznou rýchlosťou) a ťažkosťami s predpovedaním prognózy u každého jednotlivého pacienta, a to aj pri zohľadnení už stanovených klinických a morfologických prognostických faktorov. Väčšina doteraz vykonaných štúdií, ktoré dospeli k záveru, že proteinúria sa v dôsledku liečby znižuje alebo funkcia sa stabilizuje, je založená buď na individuálnych pozorovaniach, alebo na retrospektívnej analýze údajov.

Eliminácia ložísk infekcie, tonzilektómia

Účinnosť iných opatrení zameraných na prevenciu exacerbácií infekcie, a to odstránenie zdroja infekcie (tonzilektómia) a dlhodobá antibiotická liečba, je stále predmetom diskusie. Tonzilektómia skutočne znižuje počet epizód makrohematúrie a niekedy aj proteinúriu a hladinu IgA v sére. Existujú dôkazy o možnom inhibičnom účinku tonzilektómie na progresiu renálneho procesu. V tomto ohľade možno tonzilektómiu odporučiť pacientom s častými exacerbáciami tonzilitídy.

Niektorí autori sa domnievajú, že krátkodobá antibiotická liečba akútnej respiračnej alebo gastrointestinálnej infekcie je opodstatnená, najmä ak infekcia vyvoláva epizódy makrohematúrie.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Glukokortikosteroidy a cytostatiká

Neexistujú dôkazy o významnom vplyve imunosupresív (glukokortikoidov alebo ich kombinácie s cytostatikami) na priebeh pomaly progresívnych foriem ochorenia.

Rozsiahla multicentrická talianska štúdia, ktorá hodnotila účinnosť glukokortikoidov (striedavý režim) u pacientov s vysokým rizikom progresie - hladina proteinúrie 1-3,5 g/deň, potvrdila zníženie proteinúrie a stabilizáciu funkcie obličiek.

V našich pozorovaniach bola cytostatická liečba účinná u 59 % pacientov s mezangioproliferatívnou glomerulonefritídou. V randomizovanej prospektívnej štúdii bola účinnosť pulznej terapie cyklofosfamidom rovnaká ako pri perorálnom podaní, ale vedľajších účinkov bolo výrazne menej.

Cyklofosfamid, dipyridamol, warfarín (fenylín)

Táto trojzložková metóda (cyklofosfamid počas 6 mesiacov, ďalšie dva lieky počas 3 rokov) znížila proteinúriu a stabilizovala funkciu obličiek v kontrolovanej štúdii zo Singapuru. Opakované vyšetrenie pacientov v singapurskej štúdii po 5 rokoch však neodhalilo žiadny rozdiel v rýchlosti progresie zlyhania obličiek u liečených a neliečených pacientov.

Cyklosporín v dávke 5 mg/kg x denne) v randomizovanej štúdii znížil proteinúriu, koncentráciu sérového IgA a expresiu receptorov interleukínu-2 na T bunkách. V. Chabova a kol. (1997) liečili 6 pacientov s IgA nefropatiou s proteinúriou nad 3,5 g/deň (priemerne 4,66 g/deň) a hladinou kreatinínu nižšou ako 200 μmol/l cyklosporínom A; proteinúria sa po 1 mesiaci znížila na 1,48 a po 12 mesiacoch na 0,59 g/deň. Komplikácie: hypertenzia (4 pacienti), hypertrichóza (2 pacienti), vracanie (1 pacient). V našich štúdiách cyklosporín A spôsobil remisiu u 4 zo 6 pacientov s rezistentnou alebo steroidne závislou MPGN s nefrotickým syndrómom.

Rybí olej obsahujúci omega-3 polynenasýtené mastné kyseliny (ktoré inhibujú syntézu zápalových prostaglandínov) bol neúčinný u pacientov s IgA nefritídou v troch kontrolovaných štúdiách a spomalil progresiu zlyhania obličiek v jednej kontrolovanej štúdii u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie (kreatinín < 3 mg%), ktorí užívali 12 g rybieho oleja denne počas 2 rokov.

Na základe závažnosti prognózy rôznych variantov IgA nefropatie možno teda odporučiť nasledujúce terapeutické prístupy:

• Agresívna liečba nie je indikovaná u pacientov s izolovanou hematúriou (najmä s epizódami synfaryngeálnej makrohematúrie), miernou proteinúriou (<1 g/deň) a normálnou funkciou obličiek. Môžu sa predpísať ACE inhibítory (na nefroprotektívne účely) a dipyridamol;
• Pacientom s rizikom progresie (proteinúria > 1 g do 24 hodín, arteriálna hypertenzia, normálna alebo mierne znížená funkcia obličiek alebo morfologické príznaky aktivity ochorenia) možno predpísať:
  • ACE inhibítory: dlhodobé užívanie aj pri normálnom krvnom tlaku;
  • rybí olej: 12 g/deň počas 2 rokov (účinnosť stále otázna);
  • kortikosteroidy: perorálne podávanie prednizolónu každý druhý deň, počnúc dávkou 60 mg/deň počas 3 mesiacov s postupným znižovaním dávky;
• Pacientom s ťažkou proteinúriou (>3 g/deň) alebo nefrotickým syndrómom je indikovaná aktívna liečba - glukokortikoidy, cytostatiká (aj vo forme pulznej terapie CFA).

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]