Primárna biliárna cirhóza pečene

Biliárna cirhóza je špeciálna forma cirhózy pečene, ktorá sa vyvíja v dôsledku dlhodobého poškodenia žlčových ciest a cholestázy. Primárne biliárna cirhóza - autoimunitné ochorenie pečene začína ako chronické nehnisavý deštruktívne cholangitída, dlhoročnou plynúce bez závažných príznakov, čo vedie k vývoju dlhú cholestázou a iba v neskorších fázach vzniku cirhózy.

Toto ochorenie prvýkrát opísali Addison a Gall v roku 1851 a potom Hano. Z dôvodu vysokej hladiny cholesterolu v sére a prítomnosti xantómu na koži sa ochorenie stalo známym ako xantomatózna biliárna cirhóza. Termín "primárna biliárna cirhóza" navrhol Ahrens a kol. Tento pojem nie je úplne presný, pretože v počiatočných štádiách ochorenia nie sú lokalizované miesta regenerácie a zatiaľ nie je prítomná cirhóza. Správnejší by bol názov "chronická nevenózna deštruktívna cholangitída", ale nenahradil všeobecne uznávaný pojem "primárna biliárna cirhóza".

[1], [2], [3]

Epidemiológia

Primárna biliárna cirhóza (PBC) je najčastejšie chronické cholestatické ochorenie pečene u dospelých. Viac ako 90% prípadov sa vyskytuje u žien vo veku 35-70 rokov. Prevalencia choroby je 23-25 pacientov na 1 milión dospelých. V rodinách existuje skupinová chorobnosť.

Primárna biliárna cirhóza sa nachádza po celom svete. Morbidita v rôznych krajinách av rôznych oblastiach jednej krajiny sa značne líši. Zvýšená morbidita súvisí so zvýšenou informovanosťou lekárov, lepšou diagnostikou, najmä s možnosťou stanovenia odpovede na AMA v sére a identifikáciou pacientov v počiatočných štádiách ochorenia, ktoré sa vyskytujú s minimálnymi symptómami. Choroba môže mať rodinnú povahu; primárna biliárna cirhóza je opísaná v sestrách, dvojčatách, matkách a dcérach. V New Yorku bol výskyt primárnej biliárnej cirhózy v rodinách 1,33% av Londýne 5,5%. Zvyčajne sa choroba prenáša z matky na dcéry av druhej generácii sa rozvíja v mladšom veku. Cirkulujúca AMA sa vyskytuje u príbuzných pacientov častejšie ako v populácii.

V štúdii v Sheffielde v Anglicku bola primárna biliárna cirhóza spojená s konkrétnym zdrojom vody. Avšak špeciálne faktory spojené s týmto zdrojom nebolo možné identifikovať. V štúdii uskutočnenej v kanadskom Ontáriu neexistovala rasová alebo geografická predispozícia. Na objasnenie úlohy týchto faktorov sú potrebné dodatočné epidemiologické štúdie.

Existuje korelácia medzi výskytom primárnej biliárnej cirhózy a histokompatibilnými antigénmi. Medzi bielou populáciou v USA trpiacou primárnou biliárnou cirhózou sa často našiel antigén HLA-DRw8.

Antigén C4A-QO a alela HLA triedy III sa zistili pri mnohých autoimunitných ochoreniach. V genetickom typizovaní bola alela C4A-QO detegovaná častejšie ako u zdravých jedincov a veľmi významný podiel pacientov s primárnou biliárnou cirhózou mal obe alely DRw8 a C4A-QO. U matky a dvoch sestier, ktoré trpeli primárnou biliárnou cirhózou, bol haplotyp histokompatibilných antigénov identický. HLA triedy III antigény patria do komplementového systému. To umožňuje vysvetliť čiastočný deficit zložky komplementu C4A u pacientov s primárnou biliárnou cirhózou. Navyše, Nemci identifikovali vzťah primárnej biliárnej cirhózy s genotypom DRB1 * 0301 HLA a v japončine - s DRB1 * 0803 HLA.

Všetky tieto pozorovania sa ťažko zjednotia. Ukazujú, že v patogenéze primárnej biliárnej cirhózy zohráva dôležitú úlohu imunogénne pozadie, ktoré určuje dedičnú predispozíciu. Nie je možné vylúčiť význam environmentálnych faktorov, najmä infekcií; tieto faktory ovplyvňujú najmä tých, ktorí sú ochorení predisponovaní.

[4], [5], [6], [7], [8]

Príčiny primárna biliárna cirhóza

Jeho príčina je neznáma, ale existuje podozrenie na autoimunitný mechanizmus, keďže protilátky proti antigénom nachádzajúcim sa na vnútorných mitochondriálnych membránach sú zistené vo viac ako 95% prípadov. Tieto antimitochondriálne protilátky nie sú cytotoxické a nezúčastňujú sa na ničení žlčovodov.

CD4 nCD8 T-lymfocyty sú typickými mediátormi zápalu vo vrstve epitelu malých žlčových kanálov. Existuje proliferácia žlčových ciest. Žlčové kyseliny udržujú a spôsobujú zápal pečeňového parenchýmu, čo vedie k rozvoju fibrózy v periportálnych oblastiach. Nakoniec sa zápal znižuje a fibróza pečene prechádza do cirhózy.

Príčiny primárnej biliárnej cirhózy nie sú známe. Genetické faktory môžu hrať úlohu, čo dokazujú rodinné prípady ochorenia, hoci ich frekvencia je nízka (1-7%).

Primárna biliárna cirhóza je príkladom zhoršenej imunoregulácie, pri ktorej je stratená tolerancia voči tkanivám nesúcim veľký počet histokompatibilných antigénov. Ako a prečo sa tieto poruchy vyskytujú v žlčových cestách a aký je charakter týchto "autoantigénov" nie je známy. Východiskové faktory imunopatologickej reakcie môžu slúžiť ako vírusové, bakteriálne, niektoré iné neoantigény, možno len porušenie imunoregulácie.

V mnohých ohľadoch, primárna biliárna cirhóza ochorenia sa podobá "štep verzus hostiteľ" pozorované, napríklad po transplantácii kostnej drene, kedy začne byť imunitný systém citlivejší na cudzie proteíny HLA systéme. S týmito ochoreniami sa v žlčových cestách objavujú podobné štrukturálne zmeny. Ovplyvnené inými kanálmi, ktorých epitel obsahuje veľké množstvá HLA antigénov triedy II, napríklad potrubia slzných žliaz a pankreasu. Ochorenie môže pokračovať podľa typu suchého syndrómu.

U pacientov s primárnou biliárnou cirhózou sa často vyskytujú HLADR3, DR4, DR2.

[9], [10], [11], [12]

Rizikové faktory

Primárna biliárna cirhóza je spojená s inými autoimunitných ochorení ako je reumatoidná artritída, Sjögrenov syndróm, CREST syndrómu, autoimunitné thyroiditis, a renálna tubulárna acidóza, v ktorej tiež spadajú autoimunitné vývoj mechanizmus.

[13], [14], [15]

Patogenézy

Hlavné patogenetické faktory primárnej biliárnej cirhózy:

1. Vývoj autoimunitných reakcií namierených proti žlčovým kanálom.

Základom primárna biliárna cirhóza lož aseptické deštruktívne cholangitídou a autoimunitných cholangioles, ktorý je spojený s tvorbou autoprotilátok k intrahepatických žlčových ciest (septa a interlobulárnych žlčových ciest). Cieľové antigény imunitného agresie vyčnievať hlavného histokompatibilního komplexu (HLA) žlčovody. Na membránach biliárnej epitel ovplyvnený nadprodukciou interferónu-y T-lymfocytov a NK buniek je vyjadrená antigény HLA triedy I a II. V dôsledku toho, žlčovodu bunky stať predmetom pôsobenia cytotoxických T lymfocytov a protilátok. Primárne protilátky, ktoré majú vedúce patogénne význam sú protilátky proti vnútornej membráne biliárnej - antimitochondriálnych protilátky. V súčasnej dobe známe protilátky proti antigénom vnútorných 9 a vonkajšie mitochondriálnej membrány. Protilátky proti antigénu vnútornej mitochondriálnej membrány M ₂ detekovaný takmer vo všetkých prípadoch primárnej biliárnej cirhózy a považujú ich patognomonické. Antimitohovdrialnye protilátka (antigén mitochondrie M ₄ ) detegovaný v primárnej biliárna cirhóza, autoimunitná hepatitída v kombinácii s antigénom mitochondrie M ₈ - s rýchlo progresívnou forme primárnej biliárna cirhóza, antigén M ₉ - v skorých štádiách primárnej biliárnej cirhózy.

Antimitochondriálne protilátky sú klasifikované ako IgM. Vytvárajú sa imunitné komplexy obsahujúce hepatobiliarny a mitochondriálne antigény, antimitochondriálne protilátky a komplementárnu C3-frakciu. Imunitný komplexy vo veľkom počte cirkulujú v krvi a ukladaný do žlčových ciest, čo spôsobuje zápal imunitného - cholangitídou a autoimunitných nebakteriálnych cholangioles. Hviezdicovité retikuloendoteliotsity (Kupfferove bunky), primárna biliárna cirhóza nie je schopný eliminovať imunitné komplexy, čo vytvára podmienky pre dlhodobé pretrvávanie imunitný zápalu.

Antimitochondriálne protilátky (AMA) sú zistené v krvi takmer u 100% pacientov s primárnou biliárnou cirhózou. Nie sú špecifické pre organické alebo druhy. Antigény, proti ktorým sú tieto protilátky nasmerované, sú umiestnené na vnútornej membráne mitochondrií. Pre sérum pacientov s primárnou biliárnou cirhózou je antigénna zložka M2 špecifická. Identifikované štyri antigénne polypeptid M2, všetky z nich sú súčasťou pyruvát dehydrogenáza (PDH) komplexu mitochondriálnych enzýmov. El-2-oksokislotodegidrogenazny komplexu s molekulovou hmotnosťou 50 kD E2 - digidrolipoamidatsiltransferazy komplex s molekulovou hmotnosťou 74 kDa, E3-2-oksoglutaratny komplexu s molekulovou hmotnosťou 50 kDa. V PDH vstupuje proteín X (52 kDa), ktorý krížovo reaguje s E2. E2 a zložky komplexu M2 sa môžu detegovať pomocou enzýmovej imunoanalýzy (ELISA). Táto štúdia umožňuje diagnostikovať primárnu biliárnu cirhózu v 88% prípadov. Jeho špecifickosť je 96%. Pri absencii protilátok proti M2 v sére je diagnóza primárnej biliárnej cirhózy nepravdepodobná. Vykonávanie špecifickej citlivej metódy ELISA nie je vždy možné; v takýchto prípadoch sa sérum zvyčajne testuje na protilátky proti mitochondrií nepriamou imunofluorescenciou, pričom sa ako substrát použije oblička potkana. Je to komplikovaná technika, ktorá v laboratóriách, ktoré nemajú dostatočné skúsenosti, môže priniesť falošné negatívne výsledky.

Existujú aj iné mitochondriálne antigény a protilátky. Anti-M9 protilátky detekované v raných fázach primárnej biliárnej cirhózy, môžu byť nájdené aj u zdravých príbuzných pacientov a technikov, ktorí pracujú s sére pacientov s primárnej biliárnej cirhózy. Anti-M9 protilátky sa vyskytujú u 10-15% zdravých ľudí. V prítomnosti M2, M4 a M8 je tiež možné detegovať; ich prítomnosť naznačuje progresívnejší priebeh ochorenia. M3 súvisí s reakciami na lieky, MB - s príjmom iproniazidu a M5 - so systémovými ochoreniami spojivového tkaniva.

Antinukleárne protilátky (AHA) na polypeptid s molekulovou hmotnosťou 200 kDa spôsobujú perinukleárnu emisiu u 29% pacientov s primárnou biliárnou cirhózou. Ich vzťah s AMA v primárnej biliárnej cirhóze nie je jasný.

Spolu s antimitochondriálnymi protilátkami sa v primárnej biliárnej cirhóze zistili aj iné protilátky: antinukleárne (v 20-40% prípadov); protilátky proti zložkám hladkých svalov (v 10-50%); protilátky proti zložkám žlčovodu (v 60%); reumatoidný faktor; antityroidové, antilymfocytové protidoštičkové protilátky; protilátok proti ribonukleoproteínu, k acetylcholínovému receptoru. Avšak antimitochondriálne protilátky sú najtypickejšie, sú zistené u 80-100% pacientov s primárnou biliárnou cirhózou.

2. Expresia bunkových adhéznych molekúl na epiteliálnych bunkách žlčových tubulov.

V posledných rokoch bola zistená veľká patogenetická úloha určitej triedy bunkových membránových proteínov - medzibunkových adhéznych molekúl (MKAM). Indukcia a udržiavanie cytotoxicity T-buniek v epiteli žlčových kanálikov sa uskutočňuje adhéziou lymfocytov k cieľovým bunkám a imunocytom. Na druhej strane adhézia lymfocytov sa uskutočňuje prostredníctvom interakcie leukocytového antigénu a intercelulárnych adhezívnych molekúl MKAM-1 a MKAM-2.

Expresia MKAM-1 na epiteliálnych bunkách žlčových tubulov sa pozoruje len u pacientov s primárnou biliárnou cirhózou a primárnou sklerotizujúcou cholangitídou.

MKAM-1 je kľúčovým mediátorom adhézie lymfocytov, preto zvýšená expresia týchto molekúl v interlobulárnych kanáloch zvyšuje ich poškodenie sprostredkované l-bunkami.

3. Vývoj hypersenzitivity oneskoreného typu.

V reakcii na mitochondriálnej antigény biliárnej epitel vyvinutý precitlivenosť oddialeného typu reakcie, ktorá spôsobuje cytolýze intrahepatálna epitel žlčových ciest (alebo jej antigén-protilátka-bunka-K). To je uľahčené expresiou MKAM-1 na epiteliálnych bunkách žlčových tubulov.

4. Poruchy subpopulácií T-lymfocytov.

U pacientov s primárnej biliárnej cirhózy vyvíja vrodený alebo získaný deficit T-supresorové funkcie lymfocytov a výrazné zvýšenie aktivity T-lymfocytov pomocných buniek, ktoré prispievajú k rozvoju autoimunitnej reakcie s ohľadom na komponenty žlčových kanálikov.

5. Porucha metabolizmu žlčových kyselín.

Poškodenie epitelu žlčových ciest vedie k vstupu žlčových kyselín do peridokulárnych priestorov, čo prispieva k vzniku zápalových reakcií, fibrózy, vzniku cirhózy pečene.

[16], [17], [18]

Príznaky primárna biliárna cirhóza

Približne 30-50% pacientov rozvinie ochorenie bez klinických prejavov; primárna biliárna cirhóza pečene je náhodne zistená zmenami funkčných pečeňových testov so zvyčajne stanoveným zvýšením alkalickej fosfatázy. Príznaky alebo symptómy sa môžu objaviť v akejkoľvek fáze ochorenia a príznaky zahŕňajú únavu alebo cholestázu (a ako výsledok, malabsorpcia tukov a nedostatok vitamínu, osteoporóza), pečeňové dysfunkcie alebo cirhóza pečene. Symptómy sa zvyčajne objavujú postupne. Svrbenie kože, únava alebo obidva príznaky sú prvými symptómami u viac ako 50% pacientov a môžu prekonať výskyt iných symptómov mesiace alebo roky. Ďalšie časté príznaky vývoja ochorenia zahŕňajú zväčšenie pečene, zhutnenie, miernu citlivosť (25%); splenomegália (15%); hyperpigmentácia (25%); xanthelasma (10%) a žltačka (10%). Nakoniec sa objavujú všetky príznaky a komplikácie cirhózy. Taktiež sa môže vyvinúť periférna neuropatia a iné autoimunitné poruchy spojené s PBC.

Primárnu biliárnu cirhózu pečene ovplyvňujú hlavne ženy, častejšie vo veku 35-50 rokov. Muži trpia primárnou biliárnou cirhózou veľmi zriedkavo. Väčšinou ženy sú choré, častejšie vo veku 35-50 rokov. Muži trpia primárnou biliárnou cirhózou veľmi zriedkavo.

Choroba sa začína zrazu, najčastejšie so svrbením, nie je sprevádzané žltačkou. Spočiatku sa pacienti zvyčajne obracajú na dermatológov. Žltačka môže chýbať, ale vo väčšine prípadov sa vyvinie do 6 mesiacov - 2 roky po objavení svrbenia. Približne štvrtina prípadov žltačky a svrbenia sa objavujú súčasne. Vývoj žltačky pred vznikom pruritu je extrémne zriedkavý; prítomnosť žltačky bez svrbenia nie je charakteristická pre žiadne štádiá ochorenia. Svrbenie sa môže objaviť počas tehotenstva a môže sa považovať za cholestatickú žltačku posledného trimestra. Pacienti sa často obávajú pretrvávajúcej bolesti v pravom hornom kvadrante brucha (17%). V priebehu času môžu zmiznúť. Na objasnenie diagnózy je potrebné endoskopické vyšetrenie horných častí gastrointestinálneho traktu. Často sa zvyšuje únava.

Počiatočná fáza primárnej biliárnej cirhózy

1. Svrbenie kože je najcharakteristickejším symptómom počiatočného obdobia primárnej biliárnej cirhózy. Spočiatku môže byť svrbenie nestále, potom trvalé, bolestivé, horšie v noci a po teplej kúpeľ.

Najčastejšie sa svrbenie kombinuje s žltačkou, ale u niektorých pacientov predchádza žltačka, ktorá sa môže objaviť len niekoľko mesiacov alebo dokonca rokov neskôr. Svrbenie kože je sprevádzané poškriabaním a často aj infekciou kože. Svrbenie tak zle trápí chorých, že sa to môže zdať neznesiteľné, pacienti sa poškriabajú dokonca aj v spánku. Svrbenie je spôsobené nahromadením žlčových kyselín v krvi a podráždením kožných nervových zakončení. Predpokladá sa tiež, že pečeň produkuje špecifické látky - pruritigény, ktoré spôsobujú svrbenie pokožky. Existuje lichenizácia kože (zhrubnutie, hrubnutie, zvýraznenie jeho vzoru).

2. Tmavohnedá pigmentácia kože sa pozoruje u 55-60% pacientov v počiatočnom štádiu ochorenia. Spôsobuje to ukladanie melanínu, objavuje sa najprv v oblasti lopatky, potom v oblasti extenznej plochy kĺbov a v ostatných častiach tela.
3. Pomaly rastúca žltačka cholestatického typu - v počiatočnom období primárnej biliárnej cirhózy sa vyskytuje u približne 50% pacientov. Rýchlo rastúca žltačka v počiatočnom období ochorenia sa považuje za prognosticky nepriaznivý príznak, čo naznačuje vysokú aktivitu a rýchlu progresiu ochorenia.
4. Xanthelasy - pozorované u 20-35% pacientov. Predstavujú tvorbu žltej nad kožou mäkkej konzistencie v dôsledku ukladania cholesterolu. Xanthelasmata lokalizované najmä v oblasti horného viečka, ale môžu byť tiež detekované na rukách, hrudníka, chrbta, extensor povrchy lakte, kolená, zadok.
5. Extrahepatálne prejavy - "pečeňové palmy", "cievne klíčky" v počiatočnom období primárnej biliárnej cirhózy sú veľmi zriedkavé (len u jednotlivých pacientov).
6. Hepatomegália - charakteristický znak primárnej biliárnej cirhózy, je zistený u väčšiny pacientov. Pečeň vyčnieva z okraja oblúka oblúka 2-3 cm, je hustá, okraj hladký, špicatý.
7. Splenomegália - je zistená u 50-60% pacientov, stupeň splenomegálie je malý, nie sú žiadne príznaky hypersplenizmu.
8. Nešpecifické príznaky - v počiatočnom štádiu primárnej biliárnej cirhózy môže dôjsť k bolesti pod pravým rebrom, kĺbov, myalgia, dyspeptických symptómov (nechutenstvo, nevoľnosť, horkosti v ústach), prípadne horúčka.

Rozvinutý stav primárnej biliárnej cirhózy

1. Všeobecné príznaky (nešpecifické prejavy). V rozvinutom štádiu primárnej biliárnej cirhózy sú vyslovené nešpecifické príznaky choroby. Pacienti sú narúšaní výraznou všeobecnou slabosťou, horúčkou až na subfebrilné postavy (niekedy febrilné), výraznou stratou hmotnosti a nedostatkom chuti do jedla.
2. Svrbenie kože, zmeny pokožky a jej prídavných látok. V tejto fáze pokračuje bolestivé svrbenie. Pigmentovaná koža zhustne, coarsens, najmä na dlaniach a chodidlách, v pokročilom štádiu sa zdá hustá opuch kože (pripomínajúce sklerodermia, ďalej zvyšuje podobnosť pigmentácie). Existujú stopy mnohých škrabancov, ktoré sa môžu nakaziť. Svaly depigmentácie sú často pozorované (podobajú sa vitiligo), papulárna, vezikulárna vyrážka, po otvorení vezikúl sú kôrky. Je možné pigmentovať nechty a zahustiť ich v podobe hodiniek, koncové falangy prstov rúk sa zahustia vo forme bubnových tyčiniek. V zriedkavých prípadoch je zvýšený rast vlasov na tvári a končatinách. Charakteristika xanthelasmu. Charakteristický vzhľad "pečeňových paliem" a "cievnych hviezdičkov".
3. Rozšírenie pečene a sleziny. V rozšírenom štádiu primárnej biliárnej cirhózy pečeň prudko narastá, stáva sa hustá, jej okraj sa ostrí. Veľkosť sleziny sa značne zvyšuje, u niektorých pacientov sa objavuje syndróm hypersplenizmu (pancytopénia).
4. Syndróm portálnej hypertenzie. V pokročilom štádiu primárnej biliárnej cirhózy syndrómu vyznačujúci sa tým, vývoj portálnej hypertenzie, najmä, určených varixov pažeráka a krvácanie do žalúdka sú možné. Ascites v tomto štádiu je však zriedkavý, je typickejší pre konečný (terminálny) štádiu ochorenia.
5. Malabsorpčný syndróm vitamíny rozpustné v tukoch. Porušenie sekréciu a vylučovanie žlče, čo vedie k klkov atrofii tenkého čreva a syndróm malabsorpcie tuku rozpustných vitamínov D, A, nedostatok vitamínu D, K prejavuje nasledovné príznaky:

• rozvíja osteoporózu, ktorá sa vyznačuje bolesťou v kĺboch ("biliárny reumatizmus"), kosti, rebrá, stavce; patologické zlomeniny; kyfóza; detekcia oblastí zriedenia kostného tkaniva na snímkach kostí (rebrá, lopatka, panva, krčné rebrá atď.).
• tvrdá doska zubov sa zhroutí, zuby uvoľnia a vypadnú.

Zníženie absorpcie vitamínu A prispieva k trofickým kožným ochoreniam, zvýšenej suchosti a poškodeniu zraku.

Porušenie absorpcie vitamínu K prispieva k rozvoju hemoragického syndrómu, ktorý sa tiež zhoršuje narušením syntézy protrombínu a iných prokoagulantov v pečeni.

6. Systémové prejavy. Pri rozšírenej fáze primárnej biliárnej cirhózy sú tiež prirodzené systémové lézie rôznych vnútorných orgánov:

• Sjogrenov syndróm sa prejavuje u 70-100% pacientov s exponovanou cholestázou. Symptómy Sjogrenovho syndrómu môžu byť mierne a nerozpoznané, najmä preto, že subjektívna symptomatológia choroby dominuje intenzívnym svrbením.
• endokrinné poruchy jasné porušenia funkcie vaječníkov u žien (amenorea, dysmenorea), testikulárne dysfunkcie u mužov (znížené libido sexualis, sexuálne slabosť, zníženie sekundárnych pohlavných znakov, atrofia semenníkov, zmenšenie veľkosti penisu); rozvoj hypofunkcie kôry nadobličiek; hypotalamus; nedostatočná prírastková funkcia pankreasu vo forme narušenej glukózovej tolerancie alebo zjavného diabetes mellitus;
• porucha pľúc vo forme difúznej pneumoklerózy (deformácia pľúcneho vzoru, tesné, zvlnené, bunkové tiene na snímkach hrudníka) a fibrotizujúca alveolitída.
• poškodenie obličiek je charakterizované vývojom glomerulonefritídy, tubulointersticiálnej nefritídy;
• narušenie funkcie tráviaceho systému sa prejavuje chronickou gastritídou, duodenitídou, duodenéziou, hypotóniou tenkého čreva. Často sa vyvíja chronická pankreatitída so znížením sekrečnej funkcie pankreasu a steatorea;
• zvýšenie periférnych lymfatických uzlín.

Systémové prejavy primárna biliárna cirhóza spôsobená priečnymi imunitných reakcií, ktoré sa vyvíjajú v dôsledku antigény všeobecnosť tkaniva intrahepatálna žlčovody, slinné žľazy, obličiek a ďalších vnútorných orgánoch, a endokrinné žľazy, a tiež v dôsledku prítomnosti rôznych orgánov vaskulitídy.

7. Súčasné ochorenia.

Je opísaná kombinácia primárnej biliárnej cirhózy s takmer všetkými známymi autoimunitnými ochoreniami. Zvlášť často sa kombinuje so systémovými ochoreniami spojivového tkaniva, najmä s reumatoidnou artritídou, dermatomyozitídou, zmiešaným ochorením spojivového tkaniva a systémovým lupus erythematosus.

V 4% prípadov sa primárna biliárna cirhóza kombinuje so sklerodermou, môže sa tiež kombinovať s CREST-syndrómom. Sklerodermia je zvyčajne obmedzená na skleroskopicky, môžu byť zahrnuté tváre, predlaktia a holenná kosť. Vyskytuje sa keratokonjunktivitída. Ro-protilátky s molekulovou hmotnosťou 20-52 kD sú obvykle zistené u týchto pacientov. Suchosť v ústach a oči sa zisťuje u takmer 75% pacientov; v niektorých prípadoch, v kombinácii s artritídou, tieto prejavy predstavujú kompletný Sjogrenov syndróm.

Medzi ďalšie sprievodné kožné lézie patrí kapilár imunokomplexu a červený lichen planus. Autoimunitná tyroiditída sa vyvíja približne v 20% prípadov. Je popísaný vývoj difúzneho toxického ropného gesta.

Možná atrofia rias na jejunum, pripomínajúca celiakiu. Ďalšou vzácnou kombinovanou chorobou môže byť ulcerózna kolitída.

Je znázornená možnosť vzniku primárnej biliárnej cirhózy autoimunitnej trombocytopénie a výskytu autoprotilátok na inzulínové receptory.

Komplikácie z obličiek zahŕňajú membránovú glomerulonefritídu spojenú s IgM.

V dôsledku depozície medi v distálnych renálnych tubuloch sa môže vyvinúť renálna tubulárna acidóza. Ďalšími prejavmi poškodenia tubulov obličiek sú hypurikémia a hyperurikosúria. V 35% prípadov sa vyvíja bakteriúria, ktorá môže byť asymptomatická.

Je opísaná kombinácia primárnej biliárnej cirhózy s selektívnym nedostatkom IgA. To ukazuje, že imunitné mechanizmy závislé od IgA sa nezúčastňujú na patogenéze ochorenia.

Riziko vzniku rakoviny prsníka u pacientov s primárnou biliárnou cirhózou je 4,4-krát vyššia ako u populácie.

Bola identifikovaná kombinácia primárnej biliárnej cirhózy s priečnou myelitídou, ktorá sa vyvíja v dôsledku angiitidy a nekrotizujúcej myelopatie. Často dochádza k zmene prstov vo forme tympanických tyčiniek, môže sa vyvinúť hypertrofická osteoartropatia.

V dôsledku zníženia odtoku žlče a prípadne poškodenia pankreasu spôsobeného imunitným systémom sa vyvinie pankreatická nedostatočnosť.

Kamene žlčovodov, zvyčajne typu pigmentu, s ERCPH sa pozorovali v 39% prípadov. Niekedy sú sprevádzané klinickými prejavmi, ale zriedkavo sa dostávajú do bežného žlčovodu.

Poruchy výmeny plynov v pľúcach sú zjavne spojené s uzlami a intersticiálnou fibrózou, ktorá sa objavila počas röntgenového vyšetrenia. Pri biopsiách pľúc sa zistí poškodenie intersticiálneho pľúcneho tkaniva. Ďalej je opísaná tvorba granúl ľahkých obrovských buniek v intersticií. Takíto pacienti často vyvíjajú Sjogrenov syndróm s tvorbou protilátok proti Ro.

CREST-syndróm je sprevádzaný intersticiálnou pneumonitídou a pľúcnymi vaskulárnymi léziami.

V počítačovej tomografii vykazuje 81% pacientov v gastrohepatickom väze a v portáli pečene zväčšené (lymfatické) uzliny. Taktiež dochádza k nárastu počtu perikardu a mezenterických uzlín.

U mužov môže byť primárna biliárna cirhóza kombinovaná s lymfogranulomatózou, rakovinou hrubého čreva, prieduškami a prostatickou žľazou.

Terminálny stupeň primárnej biliárnej cirhózy

Klinické prejavy v terminálnom štádiu (štádium dekompenzáciou pečene a portálnej hypertenzie), rovnaký ako v kroku II, ale oveľa výraznejšie a stabilne postupujúcej. Okrem toho, vyznačujúci vyjadrené javy dekompenzované portálnej hypertenzii (edém, ascites, krvácanie pažerákových varixov, žalúdka, hemoroidy žily), vyčerpávanie pacientov ťažko tečúcou malabsorpčný syndróm, ochorenie obličiek.

V terminálnom štádiu je možné znížiť a dokonca zmiznúť svrbenie pokožky. Pokračuje hepatálna, hepatorenálna nedostatočnosť, vyvíja ťažkú hepatálnu encefalopatiu, ktorá končí hepatálnou kómou.

Hlavné príčiny úmrtia pacientov s primárnou biliárnou cirhózou sú pečeňová kóma, krvácanie z kŕčových žilov žalúdka a žalúdka.

"Asymptomatický" pacient

Široké používanie automatizovaných biochemických štúdií viedlo k častejšej detekcii prípadov v asymptomatickom štádiu, obvykle zvýšením sérovej alkalickej fosfatázy. Pečeňová biopsia vykonaná u pacientov s AMA titrom 1:40 alebo vyššie, sú takmer vždy zistiteľná zmena, zvyčajne zodpovedajúci obraz primárnej biliárnej cirhózy, a to aj v prípade, nič v subjekte sa to týka, a hladina alkalickej fosfatázy v sére normálne.

Primárne biliárna cirhóza môže byť diagnostikovaná u pacientov podstupujúcich vyšetrenie o poruchy, ktoré môžu byť v kombinácii s ním, napríklad v priebehu systémových ochorení spojivového tkaniva alebo ochorenia štítnej žľazy, a tiež zaťažené s rodinnou históriou.

Pri klinickom vyšetrení môžu príznaky ochorenia chýbať. AMA je vždy zistená. Úroveň alkalickej fosfatázy a bilirubínu v sére môže byť normálna alebo mierne zvýšená. Úroveň cholesterolu a transamináz môže byť nezmenená.

[19], [20], [21], [22], [23], [24], [25],

Priebeh primárnej biliárnej cirhózy

Dĺžka života pacientov s asymptomatickým prietokom je zvyčajne 10 rokov. Pri klinických prejavoch ochorenia a žltačky je priemerná dĺžka života približne 7 rokov.

Kvôli steatoreu, môže sa vyvinúť hnačka. Pomaly znižuje telesnú hmotnosť. Pacienti sú najviac znepokojení únavou, ale ich normálny životný štýl nie je spravidla porušovaný. Choroba prebieha bez horúčky; Bolesť v bruchu je zriedkavá, ale môže sa predĺžiť.

Často pozorované xantómy na koži, ktoré sa niekedy objavujú akútne, ale v mnohých prípadoch sa choroba vyskytuje bez vzniku xantómov; v konečnom štádiu ochorenia môžu xantómy vymiznúť.

Koža na prstoch, členkoch a spodných nohách sa zahusťuje a hrubuje. Xantomatóza môže spôsobiť periférnu polyneuropatiu, ktorá sa prejavuje bolesťou prstov (najmä pri otvorení dverí) a nohami. Na zadnej strane je možné zachovať oblasť neporušenej kože vo forme motýľových krídel, ku ktorej nie je možné dosiahnuť a na ktorej nie sú žiadne stopy poškriabania.

Kostné zmeny sa vyvíjajú ako komplikácia chronickej cholestázy a sú obzvlášť výrazné pri signifikantnej žltačke. V ďalekosiahlych štádiách pacientov narúša bolesť chrbta a pozdĺž rebier a niekedy dochádza k rozvoju patologických zlomenín.

Vredy sa často tvoria v dvanástniku, ktoré sú komplikované krvácaním.

Krvácanie z kŕčových žíl pažeráka môže byť prvým prejavom ochorenia, a to ešte pred objavením sa uzlín. V tejto fáze je portálna hypertenzia s najväčšou pravdepodobnosťou presynusoid. Po viac ako 5,6 rokoch sledovania sa u 83 (31%) z 265 pacientov vyvinuli kŕčové žily v pažeráku, 40 (48%) malo krvácanie.

Hepatocelulárny karcinóm (fcc) je veľmi zriedkavý, pretože nodulárna cirhóza sa rozvíja iba neskôr.

Etapy

Klasifikácia Childe-Turcott-Pugh

Klinické 1 a laboratórne parametre	1	2	3
Encefalopatia (stupeň)	žiadny	1-2	3-4
Ascites	žiadny	Neznáme (liečiteľné diuretiká)	Mierne, napriek diuretickej liečbe
PV (zvýšenie v sekundách)	<4	4-6	> 6
MHO	<1.7	1,7-2,3	> 2,3
Albumín (g / dl)	> 3,5	2,8-3,5	<2.8
Bilirubín (mg / dl)	<2	2-3	> 3

¹ Klasifikácia ratingov: 5-6 bodov - trieda A (nízke riziko); 7-9 bodov - trieda B; 10-15 bodov - trieda C (vysoké riziko).

• Stupeň 1: poruchy spánku; zníženie koncentrácie; depresie, úzkosti alebo podráždenosti.
• 2. Fáza: ospalosť; dezorientácia; pokles krátkodobej pamäte; dezinhibované správanie.
• Stupeň 3: Nahradenie; zmätenosť vedomia; amnézia; hnev; paranoja alebo iné abnormálne správanie.
• Štádium 4: kóma.

Makroskopicky je pečeň zväčšená, zelenkastá farba, zväčšené lymfatické uzliny sú definované v portáli pečene.

Podľa punkčnej biopsie sú izolované štyri morfologické štádia vývoja primárnej biliárnej cirhózy.

1. Stupeň pľúcnej destruktívnej cholangitídy: zápalová infiltrácia a deštrukcia interlobulárnych (portálových) a septálnych žlčovodov s granulomatóznou odpoveďou. Rozšírené portálové úseky infiltrujú lymfocyty, plazmatické bunky, makrofágy, eozinofily. Infiltrácia portálnych traktov spravidla nepreniká hlboko do parenchýmu, len malé lymfocyty alebo skupiny lymfocytov prenikajú do lalokov pečene. Elektrónové mikroskopické vyšetrenie odhalilo porušenie integrity bazálnej membrány. V blízkosti postihnutých žlčových ciest sú granulómy pozostávajúce z epiteloidných a obrovských viacjadrových buniek. V tomto štádiu nie sú žiadne histologické príznaky cholestázy.
2. Štádium proliferácie cholangiolu a peridokulárnej fibrózy. Portál plochy spolu s limfoplazmokletochnoy infiltráciou a rozpadajúcich žlčových ciest objavujú ohniská šírenie žlčových epitelu, ktoré sú distribuované v periportálna oddelení lalôčikov s infiltráciou. Existuje špecifický príznak primárnej biliárnej cirhózy - "prázdne portálové úseky", ktorých zápalové infiltráty neobsahujú žlčové kanály. Okolo prežívajúcich žlčových ciest dochádza k proliferácii spojivového tkaniva. V súvislosti so znížením žlčovodov sa vyvíja cholestáza. Neskôr sa znižuje počet granulómov v pečeni, mnohé z nich sú vystavené fibróze.
3. Fibróza ciev v dôsledku zápalovej infiltrácie pečene.

V tomto kroku, spojivového tkaniva vrstva vytvorená vybiehajúci z portálu traktu a spojenie s priľahlými cestami (portoportalnye prepážkou) a spájajúce centrálnej žily portálová trakty (portotsentralnye prepážkou). Znížená proliferácia žlčovodov, zníženie zvyšuje septální a interlobulárnych žlčovody, čo prirodzene vedie k zvýšenej cholestázy. Spolu s touto zvýšenou bunkovou infiltráciou parenchýmu, nekróza hepatocytov sú početnejšie, zvýšená fibróza, vytvorený monolobulyarnye psevdodolki.

4. Posledná fáza.

Táto fáza je charakterizovaná všetkými príznakmi veľkodunárnej alebo zmiešanej cirhózy pečene s výraznou cholestázou na pozadí ochudobnenia parenchým žlčovými kanálikmi.

[26], [27], [28], [29], [30], [31]

Diagnostika primárna biliárna cirhóza

Primárna biliárna cirhóza je podozrivý u žien priemerná letná klasické funkcie alebo zmeny v biochemických testoch, ktoré určujú cholestáza: zvýšenie hladiny alkalickej fosfatázy a gammaglutamil-transpeptidázy, ale minimálne zmeny transferáz (ALT úroveň a ACT). V skorých štádiách hladín bilirubínu v sére sú obvykle v normálnom rozmedzí; to znamená zvýšenie progresie ochorenia a zlou prognózou. Hladina IgM v sére je značne zvýšená. Pozitívny výsledok stanovenia sérových mitochondriálnych protilátok (niekedy tiež pozitívne v nízkych titroch u pacientov s autoimunitnými typu-1, hepatitída) ukazuje istý diagnózu. Autoprotilátok u pacientov s PBC zahŕňajú reumatoidnej faktor (66%), antigladkomyshechnye protilátky (66%), protilátky proti štítnej žľaze (40%), a antinukleárne protilátky (35%). Pečeňovej biopsie sa zvyčajne vykonáva pre potvrdenie diagnózy a skorého zistenia lézií patognomonické žlčových ciest pre ochorenie. Avšak, primárna biliárna cirhóza má štyri fázy, a progresie fibrózy stáva morfologicky nerozoznateľné od ostatných foriem cirhózy.

Je potrebné vylúčiť extrahepatických biliárnej obštrukcie, ak je to potrebné, na tento účel, inštrumentálne vyšetrovacie metódy (vrátane ultrazvuku, magnetickej rezonancie cholangiopankreatikografia a, ak je uvedené, ERCP).

Laboratórne údaje

1. Všeobecná analýza krvi: príznaky anémie, zvýšená ESR, v aktívnom období ochorenia je možná leukocytóza, s vývojom syndrómu hypersplenizmu pancytopénie.
2. Všeobecná analýza moču: proteinúria, bilirubinúria, absencia urobilínu. Analýza výkalov pre strobobilín je slabo pozitívna alebo negatívna, stolica je mierne zafarbená alebo odfarbená (achiolia).
3. Biochemické krvný test: charakteristické biochemické cholestáza syndróm - hyperbilirubinémia (predovšetkým zvýšenie podielu konjugovaného bilirubín); Po dokončení zastavení odlivu žlčových hyperbilirubinémia dosahuje 250-340 pmol / l, zvýšenie krvného alkalickej fosfatázy, 5-nukleotvdazy, y-glutamyl, žlčových kyselín (najmä lithocholovej), medi, cholesterolu, beta-lipoproteínov, fosfolipidov, neesterifikované mastné kyseliny; zníženie obsahu železa v krvi. Aktivita zhora enzýmov zvýšenie cholestáza v primárnej biliárnej cirhózy v skorých štádiách. Tiež zvýšená aktivita aminotransferáz v krvnom sére sa zvyšuje obsah y a beta globulíny, znižuje hladinu albumínu.
4. Imunologická analýza krvi: zníženie celkového počtu T-lymfocytov, aktivovaných T-lymfocytov, ako aj supresorov T-lymfocytov. Charakteristickým znakom je zvýšenie počtu cirkulujúcich imunitných komplexov. Zvýšená IgM v krvi, často aj IgA a IgG.

Mimoriadne charakteristická je detekcia antimitochondriálnych protilátok (AMA), ktoré sa zistili už v počiatočných štádiách ochorenia. Titr AMA koreluje so stupňom aktivity, fázovými a histologickými prejavmi primárnej biliárnej cirhózy. AMA sa môže detegovať aj v predklinickej fáze a nezmizne počas celého obdobia ochorenia. Najtypickejšie detekcia protilátok proti mitochondriálnej adeninnukleotidtranslokatora (ANT-protilátky) alebo mitochondriálnej ATPázy-antigén M ₂. Diagnosticky významný je titer 1:20 - 1:40. V niektorých prípadoch je možné detegovať protilátky proti tyreoglobulínu v sére, reumatoidnom faktore atď.

[32], [33], [34]

Inštrumentálne údaje

• Ultrazvuk pečene a žlčových ciest: zväčšenie pečene, nezmenené veľké žlčové kanály. Možná detekcia kameňov v žlčových kanáloch (u 20-30% pacientov).
• Ultrazvuk sleziny: splenomegália.
• STRAVOVANIE: v štádiu vzniku cirhózy pečene sú zistené kŕčové žily pažeráka a žalúdka.
• Dierovaná biopsia.

Porážka septálnych alebo interlobulárnych žlčovodov je diagnostickým znakom charakteristickým pre primárnu biliárnu cirhózu. Pri punkcii pečeňovej biopsie sa tieto žlčové kanály často nezobrazujú, ale sú zvyčajne jasne zistené v tkanivách pečene, ktoré sa užívajú otvorene. Takáto biopsia je stále menej a menej, pretože frekvencia chirurgických zákrokov sa znižuje. Materiál získaný biopsii punkcie by mal skúmať skúsený patomorfológ.

Choroba začína poškodením epitelu malých žlčových ciest. Histometrické vyšetrenie ukázalo, že žlčové kanáliky s priemerom menším ako 70 ± 80 μm sú zničené, najmä v počiatočných štádiách. Epitelové bunky sú opuchnuté, eozinofilnejšie a majú nepravidelný tvar. Dutina žlčovodov je nerovnomerná, bazálna membrána je poškodená. Niekedy dochádza k pretrhnutiu žlčových kanálikov. Okolo poškodeného kanála je bunková infiltrácia detegovaná lymfocytmi, plazmatickými bunkami, eozinofilmi a histiocytmi. Granuly sa často vytvárajú, zvyčajne v zóne 1.

Žlčové cesty sú zničené. V priebehu ich lokalizácie sa zaznamenajú zhluky lymfoidných buniek a žlčové kanály začnú proliferovať. V portálových zónach je možné vidieť vetvy hepatickej artérie, ale bez sprevádzajúcich žlčovodov. Fibróza presahuje portálové zóny, pozoruje sa stupňovitá nekróza. Histochemické metódy vyšetrovania odhaľujú ukladanie významného množstva medi a medi viazaného proteínu. Fibrotické septy postupne zničia hepatálnu architektúru, vytvárajú sa regeneračné miesta. Tie sú často nerovnomerne rozdelené, takže v niektorých oblastiach biopsie je cirhóza viditeľná, v iných nie. V niektorých oblastiach lobulárna štruktúra nie je zlomená. V počiatočných štádiách je cholestáza obmedzená na zónu 1 (portál).

Depozícia hyalínu, podobná ako u alkoholických ochorení, sa vyskytuje v hepatocytoch v 25% prípadov.

V závislosti od histologického obrazu existujú 4 fázy:

• I. Fáza - výrazná lézia žlčovodov;
• II stupeň - proliferácia žlčovodu;
• Stupeň III - zjazvenie (septa fibrózy a mosta);
• IV fáza - cirhóza. Význam tohto rozdelenia v štádiu je malý, pretože zmeny pečene majú ohniskovú povahu a vyskytujú sa v rôznych častiach rôznymi rýchlosťami. Medzi jednotlivými etapami neexistujú žiadne jasné rozdiely. Obzvlášť ťažké je rozlišovať medzi etapami II a III. Priebeh choroby je poznačený značnou variabilitou, pri absencii symptómov sa dá pozorovať obraz zodpovedajúci ďaleko pokročilej etape III. Okrem toho sa u mnohonásobných biopsií ukázalo, že rovnaká fáza môže pretrvávať už mnoho rokov.

• Hepatografia rádioizotopov s bengálskym ružovým, označená 131I, odhaľuje prudké porušenie funkcie vylučovania pečene.
• Infúzna cholangiografia (vykonaná s hyperbilirubinémiou, ktorá neprekračuje normu o 3 až 4 krát): odhalí nezmenené extrahepatálne žlčové cesty.

Diagnostické kritériá

1. Intenzívne svrbenie kože, extrahepatické prejavy (suchý Sjogrenov syndróm, reumatoidná artritída atď.).
2. Zvýšenie aktivity cholestázy enzýmov v krvnom sére je v porovnaní s normou 2-3 krát.
3. Normálne extrahepatálne žlčové kanály s ultrazvukovým a kontrastným röntgenovým vyšetrením.
4. Detekcia antimitochondriálnych protilátok v sére s titrom vyšším ako 1:40.
5. Zvýšenie obsahu IgM v krvnom sére.
6. Charakteristické zmeny v bodovej pečeni.

Diagnóza primárnej biliárnej cirhózy sa robí za prítomnosti 4. A 6. Kritéria alebo 3-4 týchto znakov. Malo by sa tiež vziať do úvahy absencia markerov hepatitídy B, C a D.

[35], [36], [37], [38],

Program prieskumu

1. Všeobecná analýza krvi, moču, výkalov. Analýza moču pre bilirubín, urobilín, analýzu výkalov stercobilínu.
2. Biochemický krvný test: stanovenie obsahu celkových bielkovinových a proteínových frakcií, hladiny aminotransferáz, vzoriek sémanických a tymolových vzoriek; Biochemická detekcie cholestázou syndrómu (stanovenie aktivity alkalickej fosfatázy, gamaglutamyltransferázy, 5-nukleotidázy, bilirubín, cholesterol, lipoproteíny, NEFA, meď). Stanovenie močoviny, kreatinínu.
3. Imunologické vyšetrenie krvi: Stanovenie obsahu a aktivita T-lymfocytov a ich subpopulácií B lymfocytov, imunoglobulínu, antimitochondriálnych protilátky, reumatoidná faktor, protilátky na hladké svalstvo, tyreoglobulínu, cirkulujúcich imunokomplexov.
4. Ultrazvuk pečene, žlčových kanálikov, sleziny, obličiek.
5. Hepatológia rádioizotopov.
6. FEGDS.
7. Laparoskopia s cielenou pečeňovou biopsiou, s nemožnosťou vykonať laparoskopiu - punkciu biopsie pečene pod dohľadom ultrazvuku.
8. Infúzna cholangiografia (s hyperbilirubinémiou, ktorá prekračuje normu o 3-4 krát), v prípade potreby diferenciálnu diagnostiku so sekundárnou biliárnou cirhózou.

Odlišná diagnóza

Najčastejšie primárna biliárna cirhóza je nutné rozlišovať sekundárne biliárna cirhóza, primárna sklerotizujúca cholangitída, chronickej aktívnej hepatitídy cholestatickou syndrómom, pečene a rakovina žlčových ciest, cholestáza, kvôli užívaniu liekov.

Diferenciálna diagnostika primárnej biliárna cirhóza s aktívnou hepatitídy a cholestázy je v skorých štádiách primárnej biliárnej cirhózy veľmi obtiažna bez jasného histológiu, okrem toho, že primárna biliárna cirhóza, dlhá doba uplynie ako chronická deštruktívna cholangitída bez zjavných známok cirhózy pečene.

Často je potrebné odlíšiť primárnu biliárnu cirhózu od cholestatickej hepatitídy. Pre liečivú cholestatickú hepatitídu na rozdiel od primárnej biliárnej cirhózy charakterizuje:

• špecifikovať históriu užívanie liekov, ktoré spôsobujú cholestázu (steroidné anaboliká, chlórpromazín, perorálnu antikoncepciu, Methyltestosterone, chlórpropamid, bugamid, sulfónamidy, atď);
• neprítomnosť antimitochondriálnych protilátok v krvi;
• v biopsii pečene je zničenie interlobulárnych žlčovodov a bunková infiltrácia portálových traktov menej výrazná;
• zrušenie liekov vedie k opačnému vývoju cholestatickej syndrómu.

Často je potrebné diferencovať primárnu biliárnu cirhózu s mechanickou (subhepatickou) žltačkou.

Základom pre diagnostiku v týchto prípadoch je použitie ultrazvuku (detekcia kameň, nádor, vonkajšie spoločný pečeňové potrubia, spoločného žlčovodu), retrográdna cholangiografie, počítačová tomografia v temných prípadoch diagnosticky platí aj laparotómia a laparoskopia.

Diferenciálna diagnostika primárnej biliárnej cirhózy

choroba	rysy	AMA	Biopsia pražená
PBC	Ženy sú častejšie choré Sprevádzané svrbením Vysoké sérové koncentrácie amorfného séra	Identifikovaný	Poškodenie žlčových kanálov Agregáty lymfatických buniek Malá stupňovitá nekróza Lobuly neporušené periférna cholestáza
Primárna sklerotizujúca cholangitída	Muži sú častejšie chorí V kombinácii s ulceróznou kolitídou Diagnostikovaný cholangiografiou	Žiadny alebo s nízkym titrom	Fibróza a proliferácia žlčových ciest Fibróza potrubí vo forme cibule
Cholestatický variant sarkoidózy	Neexistujú sexuálne rozdiely vo frekvencii Černosi trpia miskou Sprevádzané svrbením Vysoké sérové koncentrácie amorfného séra Zmeny v rádiografii hrudníka	Neexistujú žiadne	Veľké množstvo granúl Mierne zmeny v žlčových kanáloch
autoimunitných holangiopatiya	Ženy sú častejšie choré Vysoká hladina sérového FS Vysoký titr AHA v sére	Neexistujú žiadne	Poškodenie žlčových kanálov Agregáty lymfatických buniek Malá stupňovitá nekróza
Cholestatické reakcie na lieky	Histórie Vývoj do 6 týždňov od začiatku užívania lieku Ostrý začiatok	Neexistujú žiadne	Infiltrácia portálnych traktov mononukleármi, niekedy eozinofilmi; tvorba granúl a infiltrácia mastných kyselín

[39], [40], [41], [42], [43]

Liečba primárna biliárna cirhóza

Ciele liečby zahŕňajú zastavenie alebo zvrátenie vývoja patologických zmien v pečeni, liečbu komplikácií (chronická cholestáza a pečeňové zlyhanie), a nakoniec transplantáciu pečene. Používanie alkoholu a hepatotoxických liekov by sa malo vylúčiť. Kyseliny ursodeoxycholovej (4,3-5 mg / kg telesnej hmotnosti, 2 krát denne alebo 3,25 až 3,75 mg / kg, podávaný orálne 4 krát denne počas jedla), znižuje poškodenie pečene a predlžuje životnosť a odkladá dobe transplantácie pečene, , Približne 20% pacientov po 4 mesiacoch liečby nemá žiadne zlepšenie v biochemických parametroch; ochorenie u týchto pacientov pravdepodobne pokročí a po niekoľkých rokoch bude potrebovať transplantáciu pečene. Iné lieky ponúkané na liečbu nezlepšujú celkový klinický výsledok ani nekonzistentné výsledky; Takáto liečivá zahŕňajú kortikosteroidy, penicilamín, kolchicín, metotrexát, azatioprín, cyklosporín a chlorambucil.

Kožné svrbenie môže byť kontrolované cholestyramínom (6-8 g perorálne 2 krát denne). Niektorí pacienti s pruritusom majú pozitívny účinok, keď sú liečení kyselinou ursodeoxycholovou a UFO; v iných pri užívaní rifampicínu alebo antagonistov opiátov, napríklad naltrexónu. Tuk malabsorpcia môže vyžadovať suplementácia vápnika a vitamínov A, D, E a K. Kalciových preparátov s osteoporózou mal pridať vitamín D, cvičenie terapia, bisfosfonáty, estrogén alebo raloxifén. V neskorších štádiách je potrebné liečiť portálnu hypertenziu alebo cirhózu pečene.

Transplantácia pečene vedie k vynikajúcim výsledkom. Bežnou indikáciou je dekompenzácia ochorenia pečene: opakované krvácanie z kŕčových žíl, žiaruvzdorný ascit, závažné svrbenie kože a hepatická encefalopatia. Prežitie v priebehu jedného roka po transplantácii pečene presiahne 90%; viac ako 5 rokov viac ako 80%. Primárna biliárna cirhóza sa objavuje u približne 15% pacientov počas prvých rokov, hoci tieto údaje nie sú klinicky relevantné.

Symptomatická liečba

Symptomatická liečba primárnej žlčovej cirhózy pečene sa vykonáva vo všetkých, aby sa znížilo svrbenie a steatorea.

Strata vitamínu D a vápnika v dôsledku nedostatočného príjmu žlče v čreve vedie k osteomalácii, na odstránenie dodatočne predpísaného vitamínu D a vápnika. Oveľa častejšie a podstatne dôležitejšie je osteoporóza. Nepodlieha ošetreniu, ale napriek tomu vyžaduje vymenovanie vápnika, slnečné žiarenie a zvýšenú fyzickú aktivitu. Môžete vykonávať kurzy hormonálnej substitučnej liečby, hoci riziko rakoviny prsníka sa zvyšuje. Liečba kalcitonínom bola neúčinná.

Imunosupresívne lieky

Ich účinnosť je nízka, oveľa nižšia ako pri autoimunitnej chronickej aktívnej hepatitíde, pri ktorej vymenovanie kortikosteroidov vedie k významnému zlepšeniu. Vykazuje sa neúčinnosť azatioprinu, penicilamínu a chlorambucilu. Použitie kortikosteroidov môže znížiť klinické prejavy a zlepšiť biochemické parametre, ale je spojené so zvýšenou resorpciou kostí, a preto ich použitie je nežiaduce.

V malých štúdiách sa ukázalo, že cyklosporín A zmierňuje príznaky a zlepšuje biochemický výkon. Tieto pečeňové biopsie naznačujú spomalenie progresie ochorenia. Použitie tohto lieku je obmedzené na jeho nefrotoxicitu a hypertenzívny účinok; dlhodobé prijatie nie je bezpečné.

Metotrexát v dávke 15 mg perorálne jedenkrát týždenne tiež pomáha znížiť závažnosť symptómov a znížiť hladiny alkalickej fosfatázy a bilirubínu v sére. Biopsia pečene ukazuje pokles zápalu. Index predpovede Mayo sa nemení. Medzi vedľajšími účinkami bola tendencia zníženia počtu bielych krviniek a krvných doštičiek, čo poukazuje na reverzibilnú myelotoxicitu. V 12 až 15% prípadov sa objavuje intersticiálna pneumonitída, ktorá prechádza opačným vývojom po ukončení liečby a kortikosteroidmi. Metotrexát má malý vplyv na prežitie. Účinok lieku na priebeh primárnej biliárnej cirhózy je veľmi rôznorodý. Vo všeobecnosti, s touto chorobou, predpísať droga by nemala byť; používa sa iba v prebiehajúcich klinických skúškach.

Colchicín inhibuje syntézu kolagénu a zvyšuje jeho deštrukciu. U pacientov s primárnou biliárnou cirhózou liek zlepšuje syntetickú funkciu pečene, ale neovplyvňuje prežitie. Colchicine - lacná droga a takmer žiadne vedľajšie účinky, ale jej účinnosť pri primárnej biliárnej cirhóze by sa mala považovať za minimálnu.

Ursodeoxycholová kyselina je netoxická pečeňová hydrofilná žlčová kyselina, ktorá znižuje možnú hepatotoxicitu endogénnych žlčových kyselín. Je drahý, používa sa v celkovej dávke 13-15 mg na 1 kg telesnej hmotnosti 2 krát denne: po večeri a po večeri. Štúdia s placebom vykonaná vo Francúzsku ukázala, že kyselina ursodeoxycholová spomaľuje progresiu ochorenia, zvyšuje prežitie a znižuje potrebu transplantácie pečene. Úroveň bilirubínu v sére je znížená. Pri vysokej základnej hladine bilirubínu a prítomnosti cirhózy boli výsledky liečby horšie. Štúdie v Kanade nenašiel tak povzbudivé výsledky: bilirubínu hladiny znížila, došlo k zlepšeniu biochemické parametre v sére, ale klinické prejavy, histologický obraz v pečeni, miera prežitia alebo trvania liečby pred transplantáciou pečene sa nezmenili. V štúdii uskutočnenej na klinike Mayo s placebom u pacientov liečených kyseliny ursodeoxycholovej, bolo zistené len nepatrné zvýšenie doby, na ktorú sa zdvojnásobila hladina bilirubínu v sére. Histologický obraz v pečeni sa nezmenil. V skorších štádiách ochorenia boli výsledky lepšie. Metaanalýza výsledkov všetkých štúdií o tejto problematike odhalila významný, ale malý nárast priemernej dĺžky života a trvania liečby pred transplantáciou pečene. Ursodeoxycholová kyselina v liečbe primárnej biliárnej cirhózy nemožno považovať za všeliek. Napriek tomu sa má predpísať všetkým pacientom s výnimkou pacientov v terminálnom štádiu, ktorí majú naplánovať transplantáciu pečene. Je ťažké rozhodnúť, či liečiť kyselinu ursodeoxycholovú u pacientov v skorých asymptomatických štádiách; rozhodnutie sa robí individuálne, berúc do úvahy náklady na liečbu.

Kombinovaná liečba s nižšími dávkami liekov môže byť účinnejšia, napríklad môžu byť kombinované kolchicín a kyselina ursodeoxycholová alebo kyselina ursodeoxycholová a metotrexát.

V súčasnosti neexistuje dostatočne účinná špecifická liečba primárnej biliárnej cirhózy. V počiatočných štádiách ochorenia je určité zlepšenie spôsobené použitím kyseliny ursodeoxycholovej.

Vykonané výskumy mali veľa nedostatkov, boli krátke a pokryli malé množstvo pacientov. Pri chorobe s takýmto dlhým a prchavým priebehom je ťažké odhaliť štatisticky významné dlhodobé účinky akýchkoľvek účinkov. V každej štúdii by sa mal uviesť počet pacientov v každej skupine. Na začiatku asymptomatických štádií ochorenia pacienti s dobrým zdravotným stavom vôbec nepotrebujú liečbu. Pri nepriaznivej prognóze a ďalekosiahlej chorobe je účinok liečby nepravdepodobný. Štúdia by mala zahŕňať skupiny v prechodných štádiách ochorenia. Pri hodnotení účinnosti akýchkoľvek liečebných metód je potrebné vychádzať z výsledkov veľkých, kontrolovaných klinických štúdií.

Krvácanie z rozšírených žiliek v pažeráku sa môže vyvinúť v počiatočných štádiách, dokonca aj pred vznikom skutočnej nodulárnej cirhózy. Preto nie je prekvapujúce, že správanie portokaválneho posunu u takýchto pacientov má pozitívny účinok. Zriedkavo sa vyvíja encefalopatia pečene. Obzvlášť výhodné sú výsledky liečby pacientov z nízkorizikových skupín. V niektorých prípadoch účinne transgulárne intrahepatálne portosystémové posunovanie pomocou stentov.

Žlčové kamene, ak nespôsobujú silnú bolesť alebo sa nenachádzajú v bežnom žlčových kanáloch, by sa nemali odstraňovať. Indikácie pre cholecystektómiu sa vyskytujú veľmi zriedkavo, pacient nie je dobre tolerovaný.

Transplantácia pečene

Transplantácia pečene je indikovaná v prípade výrazného zníženia aktivity pacienta, keď prakticky nie je schopný opustiť dom. Indikácie pre transplantáciu pečene sú tiež svrbenie, ktoré nie je liečiteľné, ascites, hepatická encefalopatia, krvácanie z varikózno-pažerákových žíl, recidivujúce infekcie. Transplantácia je úspešnejšia a ekonomicky výhodnejšia, ak sa produkuje v počiatočných štádiách ochorenia. Je pravdepodobné, že pacienti by mali byť odkázaní na centrum transplantácie pečene s hladinou sérového bilirubínu 150 μmol / l (9 mg%).

Prežitie v transplantácii sa výrazne zvýšilo. Každoročné prežitie po transplantácii pečene je 85-90% a 5-ročná miera prežitia dosahuje 60-70%. V 25% prípadov je potrebné vykonať druhú transplantáciu, zvyčajne v dôsledku vývoja syndrómu zmiznutia žlčovodov. Po operácii sa stav pacientov často výrazne zlepšuje.

Napriek tomu, že v prvých mesiacoch poklesol titr AMA, následne sa znova zvýšil. Pravdepodobne sa choroba opakuje v dôsledku lézií transplantovanej pečene. V jednej skupine boli histologické príznaky recidívy ochorenia 1 rok po transplantácii odhalené u 16% pacientov. Symptómy ochorenia zvyčajne chýbajú, aj keď niektorí pacienti majú svrbenie.

Počas prvých 1-3 mesiacov dochádza k zníženiu kostnej hustoty, čo môže mať katastrofické následky. Pravdepodobne je osteoporóza spôsobená liečebným spánkom a terapiou kortikosteroidmi. Po 9-12 mesiacoch po transplantácii začne tvorba novej kosti a zvýšenie jej hustoty.

Imúnna cholangiopatia

Takmer 5% pacientov s nástupom ochorenia pripomínajúcich primárnu biliárnu cirhózu, AMA v sére sa nezistil. Súčasne sa v sére nachádzajú vysoké titre AHA a protilátky proti aktínu. Klinické prejavy ochorenia zvyčajne chýbajú. Histologické zmeny v pečeni zodpovedajú štruktúre primárnej biliárnej cirhózy. Určenie prednizolónu vedie k určitému zlepšeniu klinických a biochemických parametrov. Histologicky sa pozoruje pokles zápalu v pečeni, ale poškodenie žlčových kanálov pretrváva a hladina GGTP v sére je veľmi vysoká. Ochorenie v týchto prípadoch je kombináciou primárnej biliárnej cirhózy a autoimunitnej chronickej hepatitídy.

Predpoveď

Priebeh primárnej biliárnej cirhózy pri absencii symptómov je nepredvídateľný, čo vytvára značné ťažkosti pri diagnostikovaní ochorenia u pacienta a jeho rodinných príslušníkov. V niektorých prípadoch sa príznaky nevyvíjajú vôbec, iné vykazujú progresívne zhoršenie. V súčasnosti pacienti s primárnou biliárnou cirhózou v terminálnom štádiu pomocou transplantácie pečene dokážu zachrániť život.

Životnosť s asymptomatickým prietokom primárnej biliárnej cirhózy sa v porovnaní s indexom v populácii neznižuje. Načasovanie vývoja symptómov opísaných v literatúre je veľmi odlišné, čo je pravdepodobne determinované charakteristikami študijných skupín pacientov a metódami výskumu. Trvanie ochorenia závisí od načasovania diagnózy. V špecializovaných centrách, ako je napríklad Mayo Clinic alebo Royal Free Hospital, pacienti sú zvyčajne pozorované v neskorších štádiách ochorenia, takže pravdepodobnosť klinických prejavov u nich je vyššia ako u pacientov v regionálnych centrách, ako sú Oslo alebo Newcastle. Vo všeobecnosti sa klinické prejavy u pacientov s asymptomatickou primárnou biliárnou cirhózou vyvíjajú po 2 až 7 rokoch.

V prípade klinických prejavov je predikcia zvlášť dôležitá, pretože umožňuje určiť optimálne časovanie transplantácie pečene. Ak hladina bilirubínu v sére neustále presiahne 100 μmol / l (6 mg%), potom životnosť pacienta neprekročí 2 roky. Navyše, prežívanie sa znižuje v prítomnosti klinických prejavov, u starších pacientov s hepatosplenomegáliou, hladín ascitu a sérového albumínu pod 435 μmol / l (3 g%). Prognóza je horšia, ak histologické vyšetrenie odhalí stupňovú nekrózu, cholestázu, premosťujúcu fibrózu a cirhózu.

Kŕčové žily sa v priemere po 5,6 rokoch objavujú u 31% pacientov a 48% z nich následne krváca. Pravdepodobnosť kŕčových žíl je vyššia s vysokou hladinou sérového bilirubínu as výraznými histologickými zmenami. Ak sa zistia kŕčové žily v pažeráku, miera prežitia počas roka je 83% a do 3 rokov 59%. Po prvom krvácaní je miera prežitia v priebehu roka 65% a počas 3 rokov 46%.

Nikto model nemôže presne posúdiť prežitie jednotlivého pacienta. Tieto modely nezohľadňujú množstvo faktorov, ktoré odrážajú dynamiku choroby. Nemôžu predpovedať život ohrozujúce náhle komplikácie, ako je krvácanie z kŕčových žíl.

Koncový stupeň trvá približne 1 rok a je charakterizovaný rýchlou exacerbáciou žltačky na pozadí zmiznutia xantómu a svrbenia. Úrovne albumínu a celkového cholesterolu v sére sú znížené. Vyvíjajte opuchy a ascitu. V terminálnom štádiu sú prípady hepatickej encefalopatie s krvácaním, ktoré je ťažké zastaviť, zvyčajne z varikózne dilatovaných pažerákových žíl. Príčinou smrti môže byť aj sprievodná infekcia, niekedy sepsa zapríčinená gramnegatívnymi baktériami.

Primárna biliárna cirhóza zvyčajne postupuje do konca štádia v priebehu 15-20 rokov, aj keď sa tieto pojmy menia. Primárna biliárna cirhóza nemôže ovplyvniť kvalitu života už mnoho rokov. U pacientov s asymptomatickým priebehom ochorenia sa klinické príznaky zvyčajne vyskytujú v priebehu 2-7 rokov, ale môžu sa objaviť po 10-15 rokoch. Po objavení sa klinických príznakov je priemerná dĺžka života 10 rokov. Rýchla prediktívne progresie ochorenia je rýchly nárast symptómov, progresie, histologickými zmenami veku postarší pacienta, výskyt edému, prítomnosť autoimunitných ochorení a súvisiacich zmien z hľadiska bilirubínu, albumínu, alebo MF MHO. Prognóza je nepriaznivá v prípade, že svrbenie zmizne, kontrakcia xantómov a zníženie hladiny sérového cholesterolu.

Primárne biliárna cirhóza - autoimunitné ochorenie pečene charakterizované postupnou deštrukciu intrahepatálna žlčových ciest vedúcich cholestáza, cirhóza a zlyhanie pečene. Pacienti pri pozorovaní za normálnych okolností žiadne sťažnosti, ale môže sa sťažovať na únavu, alebo môžu vykazovať známky cholestázy (napríklad svrbenie, steatorrhea) a cirhóza (napr portálnej hypertenzie, ascites). Laboratórne štúdie naznačujú cholestázu, zvýšené hladiny IgM a prítomnosť charakteristických antimitochondriálnych protilátok v sére. Biopsia pečene je zvyčajne nevyhnutná na overenie diagnózy a štádia procesu. Liečba zahŕňa kyselinu ursodeoxycholovú, cholestyramín (so svrbením), vitamíny rozpustné v tukoch a progresiu ochorenia - transplantácia pečene.

[44]