Primárna biliárna cirhóza pečene

Biliárna cirhóza pečene je špeciálna forma cirhózy pečene, ktorá sa vyvíja v dôsledku dlhodobého poškodenia žlčovodov a cholestázy. Primárna biliárna cirhóza pečene je autoimunitné ochorenie pečene, ktoré začína ako chronická deštruktívna nehnisavá cholangitída, ktorá prebieha dlhodobo bez výrazných príznakov, čo vedie k rozvoju dlhodobej cholestázy a až v neskorších štádiách k vzniku cirhózy pečene.

Ochorenie prvýkrát opísali Addison a Gall v roku 1851 a potom Hano. Vzhľadom na vysokú hladinu cholesterolu v sére a prítomnosť xantómov na koži sa ochorenie nazývalo xantomatózna biliárna cirhóza. Termín „primárna biliárna cirhóza“ navrhli Ahrens a kol. Tento termín nie je úplne presný, pretože v počiatočných štádiách ochorenia sa regeneračné uzliny nezistia a cirhóza sa ešte nevyvinula. Správnejší názov by bol „chronická nehnisavá deštruktívna cholangitída“, ale nenahradil všeobecne akceptovaný termín „primárna biliárna cirhóza“.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Epidemiológia

Primárna biliárna cirhóza (PBC) je najčastejším chronickým cholestatickým ochorením pečene u dospelých. Viac ako 90 % prípadov sa vyskytuje u žien vo veku 35 – 70 rokov. Prevalencia ochorenia je 23 – 25 pacientov na 1 milión dospelých. Zaznamenáva sa skupinový výskyt v rodinách.

Primárna biliárna cirhóza sa vyskytuje na celom svete. Jej výskyt sa medzi krajinami a regiónmi krajín značne líši. Nárast výskytu je spôsobený zvýšeným povedomím lekárov, zlepšenou diagnostikou, najmä schopnosťou testovať sérový AMA, a detekciou pacientov v skorých štádiách ochorenia, keď sú príznaky minimálne. Ochorenie sa môže vyskytovať v rodinách; primárna biliárna cirhóza bola opísaná u sestier, dvojčiat a matiek s dcérami. V New Yorku bol výskyt primárnej biliárnej cirhózy v rodinách 1,33 % a v Londýne 5,5 %. Ochorenie sa zvyčajne prenáša z matky na dcéry, pričom sa ochorenie vyvíja v mladšom veku v druhej generácii. Cirkulujúce AMA sú častejšie u príbuzných pacientov ako v bežnej populácii.

Štúdia v Sheffielde v Anglicku zistila súvislosť medzi primárnou biliárnou cirhózou a konkrétnym zdrojom vody. Nebolo však možné identifikovať žiadne špecifické faktory súvisiace so zdrojom. Štúdia v Ontáriu v Kanade nezistila žiadnu rasovú ani geografickú predispozíciu. Na objasnenie úlohy týchto faktorov sú potrebné ďalšie epidemiologické štúdie.

Existuje súvislosť medzi výskytom primárnej biliárnej cirhózy a antigénmi histokompatibility. Antigén HLA-DRw8 bol v Spojených štátoch často detegovaný u belochov s primárnou biliárnou cirhózou.

Antigén C4A-QO a alela HLA triedy III sa detegujú pri mnohých autoimunitných ochoreniach. Pri genetickom typovaní bola alela C4A-QO detegovaná častejšie ako u zdravých jedincov a veľmi významná časť pacientov s primárnou biliárnou cirhózou mala alely DRw8 aj C4A-QO. Matka a dve sestry, ktoré trpeli primárnou biliárnou cirhózou, mali rovnaký haplotyp histokompatibilného antigénu. Antigény HLA triedy III patria do systému komplementu. To pomáha vysvetliť čiastočný deficit zložky C4A komplementu u pacientov s primárnou biliárnou cirhózou. Okrem toho sa zistila súvislosť medzi primárnou biliárnou cirhózou a genotypom HLA DRB1*0301 u Nemcov a s HLA DRB1*0803 u Japoncov.

Všetky tieto pozorovania je ťažké skombinovať. Ukazujú, že imunogenetické pozadie, ktoré určuje dedičnú predispozíciu, zohráva významnú úlohu v patogenéze primárnej biliárnej cirhózy. Nemožno vylúčiť ani význam environmentálnych faktorov, najmä infekcií; tieto faktory postihujú najmä jedincov predisponovaných k tomuto ochoreniu.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Príčiny primárna biliárna cirhóza.

Jeho príčina nie je známa, ale predpokladá sa autoimunitný mechanizmus, keďže vo viac ako 95 % prípadov sa detegujú protilátky proti antigénom nachádzajúcim sa na vnútorných mitochondriálnych membránach. Tieto antimitochondriálne protilátky nie sú cytotoxické a nepodieľajú sa na deštrukcii žlčovodov.

CD4 nCD8 T lymfocyty sú typickými mediátormi zápalu v epitelovej vrstve malých žlčovodov. Pozoruje sa proliferácia žlčovodov. Žlčové kyseliny podporujú a spôsobujú zápal parenchýmu pečene, čo vedie k rozvoju fibrózy v periportálnych zónach. Zápal sa nakoniec zmierni a fibróza pečene progreduje do cirhózy.

Príčiny primárnej biliárnej cirhózy nie sú známe. Môžu zohrávať úlohu genetické faktory, o čom svedčia rodinné prípady ochorenia, hoci ich frekvencia je nízka (1 – 7 %).

Primárna biliárna cirhóza pečene je príkladom poruchy imunoregulácie, pri ktorej sa stráca tolerancia voči tkanivám nesúcim veľké množstvo antigénov histokompatibility. Ako a prečo k týmto poruchám dochádza v žlčovodoch a aká je povaha týchto „autoantigénov“, nie je známe. Spúšťačmi imunopatologickej reakcie môžu byť vírusové, bakteriálne, niektoré iné neoantigény alebo možno jednoducho porucha imunoregulácie.

Primárna biliárna cirhóza sa v mnohých ohľadoch podobá reakcii štepu proti hostiteľovi, ktorá sa vyskytuje napríklad po transplantácii kostnej drene, keď sa imunitný systém senzibilizuje na cudzie proteíny systému HLA. Pri týchto ochoreniach sa podobné štrukturálne zmeny vyvíjajú aj v žlčovodoch. Postihnuté sú aj iné žlčovody, ktorých epitel obsahuje veľké množstvo antigénov HLA triedy II, ako napríklad vývody slzných žliaz a pankreasu. Ochorenie sa môže prejavovať ako suchý syndróm.

U pacientov s primárnou biliárnou cirhózou pečene sa často zisťujú HLADR3, DR4 a DR2.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Rizikové faktory

Primárna biliárna cirhóza je spojená s inými autoimunitnými ochoreniami, ako je reumatoidná artritída, Sjögrenov syndróm, CREST syndróm, autoimunitná tyreoiditída a renálna tubulárna acidóza, o ktorých sa tiež predpokladá, že majú autoimunitný mechanizmus vývoja.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Patogenézy

Hlavné patogenetické faktory primárnej biliárnej cirhózy:

1. Vývoj autoimunitných reakcií namierených proti žlčovodom.

Primárna biliárna cirhóza je založená na aseptickej autoimunitnej deštruktívnej cholangitíde a cholangiolitíde, ktorá je spojená s tvorbou autoprotilátok proti intrahepatálnym žlčovodom (interlobulárnym a septálnym žlčovodom). Cieľom imunitnej agresie sú antigény hlavného histokompatibilného komplexu (HLA) žlčovodov. Na membránach žlčových epitelov, pod vplyvom hyperprodukcie γ-interferónu T-lymfocytmi a prirodzenými zabíjačmi, dochádza k expresii HLA antigénov triedy I a II. V dôsledku toho sa bunky žlčovodov stávajú objektom pôsobenia cytotoxických T-lymfocytov a protilátok. Hlavnými protilátkami, ktoré majú vedúci patogenetický význam, sú protilátky proti vnútornej membráne žlčovodov - antimitochondriálne protilátky. V súčasnosti sú známe protilátky proti 9 antigénom vnútornej a vonkajšej mitochondriálnej membrány. Protilátky proti antigénu vnútornej mitochondriálnej membrány M2 _sa detegujú takmer vo všetkých prípadoch primárnej biliárnej cirhózy pečene a považujú sa za patognomonické. Antimitochondriálne protilátky (proti antigénu mitochondrií M4 ₎ sa detegujú pri primárnej biliárnej cirhóze pečene v kombinácii s autoimunitnou hepatitídou, proti antigénu mitochondrií M8 pri rýchlo progredujúcej forme primárnej biliárnej cirhózy pečene, proti antigénu M9 v skorých štádiách primárnej biliárnej cirhózy pečene.

Antimitochondriálne protilátky patria do triedy IgM. Vznikajú imunitné komplexy obsahujúce hepatobiliárne a mitochondriálne antigény, antimitochondriálne protilátky a C3 frakciu komplementu. Imunitné komplexy cirkulujú vo veľkom množstve v krvi a ukladajú sa v žlčovodoch, čím spôsobujú imunitný zápal - autoimunitnú nebakteriálnu cholangitídu a cholangiolitídu. Hviezdicovité retikuloendoteliocyty (Kupfferove bunky) pri primárnej biliárnej cirhóze pečene nie sú schopné eliminovať imunitné komplexy, čo vytvára predpoklady pre dlhodobé pretrvávanie imunitného zápalu.

Antimitochondriálne protilátky (AMA) sa detegujú v krvi takmer 100 % pacientov s primárnou biliárnou cirhózou. Nie sú orgánovo ani druhovo špecifické. Antigény, proti ktorým sú tieto protilátky namierené, sa nachádzajú na vnútornej membráne mitochondrií. Antigénna zložka M2 je špecifická pre sérum pacientov s primárnou biliárnou cirhózou. Boli identifikované štyri antigénne polypeptidy M2, pričom všetky sú súčasťou komplexu pyruvátdehydrogenázy (PDH) mitochondriálnych enzýmov. Komplex El-2-oxokyselina dehydrogenáza s molekulovou hmotnosťou 50 kDa, komplex E2-dihydrolipoamid acyltransferáza s molekulovou hmotnosťou 74 kDa, komplex E3-2-oxoglutarát s molekulovou hmotnosťou 50 kDa. PDH tiež obsahuje proteín X (52 kDa), ktorý krížovo reaguje s E2. E2 a zložky komplexu M2 je možné detegovať pomocou enzýmovo viazaného imunosorbentného testu (ELISA). Tento test dokáže diagnostikovať primárnu biliárnu cirhózu v 88 % prípadov. Jeho špecificita je 96 %. Pri absencii protilátok proti M2 v sére je diagnóza primárnej biliárnej cirhózy nepravdepodobná. Špecificky citlivý test ELISA nie je vždy možný; v takýchto prípadoch sa sérum zvyčajne testuje na protilátky proti mitochondriám nepriamou imunofluorescenciou, pričom ako substrát sa používajú obličky potkana. Ide o zložitú techniku, ktorá môže v neskúsených laboratóriách poskytnúť falošne negatívne výsledky.

Existujú aj iné mitochondriálne antigény a protilátky. Protilátky proti M9 sa detegujú v skorých štádiách primárnej biliárnej cirhózy a možno ich nájsť aj u zdravých príbuzných pacientov a u laboratórnych technikov pracujúcich so sérom od pacientov s primárnou biliárnou cirhózou. Protilátky proti M9 sú prítomné u 10 – 15 % zdravých ľudí. V prítomnosti M2 sa môžu detegovať aj M4 a M8; ich prítomnosť môže naznačovať progresívnejší priebeh ochorenia. M3 sa spája s reakciami na lieky, M6 s iproniazidom a M5 so systémovými ochoreniami spojivového tkaniva.

Antinukleárne protilátky (AHA) proti polypeptidu s molekulovou hmotnosťou 200 kDa spôsobujú perinukleárnu luminiscenciu u 29 % pacientov s primárnou biliárnou cirhózou. Ich vzťah s AMA pri primárnej biliárnej cirhóze nie je jasný.

Spolu s antimitochondriálnymi protilátkami sa pri primárnej biliárnej cirhóze pečene zisťujú aj iné protilátky: antinukleárne (v 20 – 40 % prípadov); protilátky proti zložkám hladkého svalstva (v 10 – 50 %); protilátky proti zložkám žlčovodov (v 60 %); reumatoidný faktor; protilátky proti štítnej žľaze, lymfocytom a krvným doštičkám; protilátky proti ribonukleoproteínu a acetylcholínovému receptoru. Najcharakteristickejšie sú však antimitochondriálne protilátky, ktoré sa zisťujú u 80 – 100 % pacientov s primárnou biliárnou cirhózou pečene.

2. Expresia medzibunkových adhéznych molekúl na epitelových bunkách žlčových tubulov.

V posledných rokoch sa zistila hlavná patogenetická úloha určitej triedy proteínov bunkovej membrány - medzibunkových adhéznych molekúl (ICAM). Indukcia a udržiavanie cytotoxicity T-buniek v epiteli žlčových tubulov sa uskutočňuje adhéziou lymfocytov na cieľové bunky a imunocyty. Adhézia lymfocytov sa následne realizuje interakciou leukocytového antigénu a medzibunkových adhéznych molekúl ICAM-1 a ICAM-2.

Expresia MKAM-1 na epitelových bunkách žlčových ciest sa pozoruje iba u pacientov s primárnou biliárnou cirhózou pečene a primárnou sklerotizujúcou cholangitídou.

MCAM-1 je kľúčovým mediátorom adhézie lymfocytov, preto zvýšená expresia týchto molekúl v interlobulárnych kanálikoch zvyšuje ich poškodenie sprostredkované I-bunkami.

3. Vývoj precitlivenosti oneskoreného typu.

V reakcii na mitochondriálne antigény epitelu žlčovodov sa vyvíja oneskorená hypersenzitívna reakcia, ktorá spôsobuje cytolýzu epitelu intrahepatálnych žlčovodov (antigén-špecifické alebo protilátkovo-dependentné K-bunky). Toto je uľahčené expresiou MKAM-1 na epitelových bunkách žlčových kanálov.

4. Narušenie subpopulácií T-lymfocytov.

U pacientov s primárnou biliárnou cirhózou pečene sa vyvíja vrodený alebo získaný deficit T-supresorovej funkcie lymfocytov a významné zvýšenie aktivity T-pomocných lymfocytov, čo prispieva k rozvoju autoimunitných reakcií vo vzťahu k zložkám žlčových tubulov.

5. Porucha metabolizmu žlčových kyselín.

Poškodenie epitelu žlčovodov vedie k vstupu žlčových kyselín do periduktálnych priestorov, čo prispieva k rozvoju zápalových reakcií, fibrózy a vzniku cirhózy pečene.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Príznaky primárna biliárna cirhóza.

Približne 30 – 50 % pacientov má nezjavný nástup ochorenia; primárna biliárna cirhóza sa zistí náhodne na základe abnormálnych testov pečeňových funkcií, zvyčajne so zvýšenou alkalickou fosfatázou. Príznaky alebo prejavy sa môžu objaviť v ktoromkoľvek štádiu ochorenia a môžu zahŕňať únavu alebo príznaky cholestázy (a následnú malabsorpciu tukov a nedostatok vitamínov, osteoporózu), hepatocelulárnu dysfunkciu alebo cirhózu. Príznaky sa zvyčajne začínajú postupne. Pruritus, únava alebo oboje sú počiatočnými príznakmi u viac ako 50 % pacientov a môžu predchádzať nástupu iných príznakov o mesiace alebo roky. Medzi ďalšie bežné nálezy s postupom ochorenia patrí zväčšenie pečene, indurácia a mierna citlivosť (25 %); splenomegália (15 %); hyperpigmentácia (25 %); xantelazma (10 %); a žltačka (10 %). Nakoniec sa vyvinú všetky príznaky a komplikácie cirhózy pečene. Môže sa vyvinúť aj periférna neuropatia a iné autoimunitné poruchy spojené s PBC.

Primárna biliárna cirhóza pečene postihuje prevažne ženy, najčastejšie vo veku 35 – 50 rokov. Muži trpia primárnou biliárnou cirhózou veľmi zriedkavo. postihuje prevažne ženy, najčastejšie vo veku 35 – 50 rokov. Muži trpia primárnou biliárnou cirhózou veľmi zriedkavo.

Ochorenie začína náhle, najčastejšie svrbením, nie je sprevádzané žltačkou. Pacienti zvyčajne najprv vyhľadajú dermatológa. Žltačka môže chýbať, ale vo väčšine prípadov sa vyvinie do 6 mesiacov až 2 rokov od začiatku svrbenia. Približne v štvrtine prípadov sa žltačka a svrbenie vyskytujú súčasne. Vývoj žltačky pred nástupom svrbenia je extrémne zriedkavý; prítomnosť žltačky bez svrbenia nie je typická pre žiadne štádium ochorenia. Svrbenie sa môže objaviť počas tehotenstva a považovať sa za cholestatickú žltačku posledného trimestra. Pacientov často trápi neustála bolesť v pravom hornom kvadrante brucha (17 %). Postupom času môže zmiznúť. Na objasnenie diagnózy je potrebné endoskopické vyšetrenie hornej časti gastrointestinálneho traktu. Často sa pozoruje zvýšená únava.

Počiatočné štádium primárnej biliárnej cirhózy

1. Svrbenie kože je najcharakteristickejším príznakom počiatočného obdobia primárnej biliárnej cirhózy. Spočiatku môže byť svrbenie kože prerušované, potom sa stáva konštantným, bolestivým a zosilňuje sa v noci a po teplom kúpeli.

Najčastejšie sa svrbenie kože kombinuje so žltačkou, ale u niektorých pacientov predchádza žltačke, ktorá sa môže objaviť až po niekoľkých mesiacoch alebo dokonca rokoch. Svrbenie kože je sprevádzané škrabaním a často aj infekciou kože. Svrbenie pacientov obťažuje natoľko, že sa môže zdať neznesiteľné, pacienti sa škrabú aj v spánku. Svrbenie kože je spôsobené hromadením žlčových kyselín v krvi a ich podráždením nervových zakončení kože. Predpokladá sa tiež, že pečeň produkuje špeciálne látky - pruritogény, ktoré spôsobujú svrbenie kože. Pozoruje sa lichenifikácia kože (zhrubnutie, zhrubnutie, zvýraznenie jej vzoru).

2. Tmavohnedá pigmentácia kože - pozorovaná u 55-60% pacientov v počiatočnom štádiu ochorenia. Je spôsobená ukladaním melanínu, objavuje sa najprv v oblasti lopatiek, potom v oblasti extenzorovej plochy kĺbov a v iných oblastiach tela.
3. Pomaly sa zvyšujúca žltačka cholestatického typu - v skorom období primárnej biliárnej cirhózy sa vyskytuje približne u 50 % pacientov. Rýchlo sa zvyšujúca žltačka v skorom období ochorenia sa považuje za prognosticky nepriaznivý znak, ktorý naznačuje vysokú aktivitu a rýchly postup ochorenia.
4. Xantelazmy sa pozorujú u 20 – 35 % pacientov. Sú to vyvýšené žlté mäkké útvary nad kožou spôsobené usadeninami cholesterolu. Xantelazmy sa lokalizujú hlavne v horných viečkach, ale môžu sa vyskytovať aj na dlaniach, hrudníku, chrbte, extenzorovej ploche lakťov, kolenných kĺboch a zadku.
5. Extrahepatické prejavy - „pečeňové dlane“, „cievne hviezdy“ v počiatočnom období primárnej biliárnej cirhózy sú veľmi zriedkavé (iba u jednotlivých pacientov).
6. Hepatomegália je charakteristickým znakom primárnej biliárnej cirhózy, zisťuje sa u väčšiny pacientov. Pečeň vyčnieva spod okraja rebrového oblúka o 2-3 cm, je hustá, jej okraj je hladký, špicatý.
7. Splenomegália - zisťuje sa u 50-60% pacientov, stupeň splenomegálie je malý, nie sú žiadne známky hypersplenizmu.
8. Nešpecifické príznaky - v počiatočnom štádiu primárnej biliárnej cirhózy sa môže vyskytnúť bolesť v pravom hypochondriu, v kĺboch, myalgia, dyspeptické príznaky (nechutenstvo, nevoľnosť, horkosť v ústach) a môže sa vyskytnúť zvýšenie telesnej teploty.

Pokročilé štádium primárnej biliárnej cirhózy

1. Všeobecné príznaky (nešpecifické prejavy). V pokročilom štádiu primárnej biliárnej cirhózy sú nešpecifické príznaky ochorenia výrazne vyjadrené. Pacientov znepokojuje výrazná celková slabosť, zvýšenie telesnej teploty na subfebrilné čísla (niekedy až na febrilné), výrazný pokles telesnej hmotnosti a nedostatok chuti do jedla.
2. Svrbenie kože, zmeny na koži a jej prídavných častiach. V tomto štádiu pokračuje neznesiteľné svrbenie kože. Pigmentovaná koža zhrubne, zdrsní sa, najmä na dlaniach a chodidlách, v pokročilom štádiu sa objavuje hustý kožný edém (pripomínajúci sklerodermiu, podobnosť je ešte umocnená pigmentáciou). Viditeľné sú stopy po početných škrabancoch, ktoré sa môžu infikovať. Často sa vyskytujú ložiská depigmentácie (pripomínajúce vitiligo), papulárna, vezikulárna vyrážka, po otvorení pľuzgierov zostávajú kôry. Možná je pigmentácia nechtov a ich zhrubnutie vo forme hodinových skiel, koncové falangy prstov sa zhrubnú vo forme paličiek. V zriedkavých prípadoch sa pozoruje zvýšený rast ochlpenia na tvári a končatinách. Charakteristická je xantelazma. Charakteristický je výskyt „pečeňových dlaní“ a „cievnih hviezdičiek“.
3. Zväčšenie pečene a sleziny. V pokročilom štádiu primárnej biliárnej cirhózy sa pečeň prudko zväčšuje, stáva sa hustou a jej okraj sa ostrejší. Veľkosť sleziny sa výrazne zväčšuje a u niektorých pacientov sa vyvíja syndróm hypersplenizmu (pancytopénia).
4. Syndróm portálnej hypertenzie. V pokročilom štádiu primárnej biliárnej cirhózy je charakteristický vývoj syndrómu portálnej hypertenzie, najmä sa určujú kŕčové žily pažeráka a žalúdka, z ktorých je možné krvácanie. Ascites je však v tomto štádiu zriedkavý, je charakteristickejší pre konečné (terminálne) štádium ochorenia.
5. Syndróm malabsorpcie vitamínov rozpustných v tukoch. Zhoršená sekrécia a vylučovanie žlče vedie k atrofii klkov tenkého čreva a rozvoju syndrómu malabsorpcie vitamínov rozpustných v tukoch D, A, K. Nedostatok vitamínu D sa prejavuje nasledujúcimi príznakmi:

• vyvíja sa osteoporóza, ktorá sa vyznačuje bolesťou kĺbov („biliárny reumatizmus“), kostí, rebier, stavcov; patologickými zlomeninami; kyfózou; detekciou oblastí zriedenia kostí na röntgenových snímkach kostí (rebrá, lopatky, panva, krk rebier atď.).
• tvrdá platnička zubov je zničená, zuby sa uvoľňujú a vypadávajú.

Znížená absorpcia vitamínu A prispieva k trofickým poruchám pokožky, zvýšenej suchosti a zhoršeniu zraku.

Zhoršená absorpcia vitamínu K prispieva k rozvoju hemoragického syndrómu, ktorý je tiež zhoršený zhoršenou syntézou protrombínu a iných prokoagulancií v pečeni.

6. Systémové prejavy. Pre pokročilé štádium primárnej biliárnej cirhózy je typická aj systémová povaha lézií rôznych vnútorných orgánov:

• Sjögrenov syndróm sa zisťuje u 70 – 100 % pacientov s ťažkou cholestázou. Prejavy Sjögrenovho syndrómu môžu byť mierne a nerozpoznané, najmä preto, že subjektívnym príznakom ochorenia dominuje intenzívne svrbenie kože.
• Endokrinné poruchy sa prejavujú dysfunkciou vaječníkov u žien (amenorea, dysmenorea), dysfunkciou semenníkov u mužov (znížené libido sexualis, sexuálna slabosť, zníženie sekundárnych pohlavných znakov, atrofia semenníkov, zmenšenie veľkosti penisu); rozvoj hypofunkcie kôry nadobličiek; hypotalamu; nedostatočnosť endokrinnej funkcie pankreasu vo forme zhoršenej glukózovej tolerancie alebo manifestného diabetu mellitus;
• poškodenie pľúc vo forme difúznej pneumosklerózy (deformácia pľúcneho vzoru, vláknité, slučkové, bunkové tiene na röntgenových snímkach hrudníka) a fibrotizujúcej alveolitídy.
• poškodenie obličiek je charakterizované rozvojom glomerulonefritídy, tubulointersticiálnej nefritídy;
• dysfunkcia tráviaceho systému sa prejavuje ako chronická gastritída, duodenitída, rozvoj duodenostázy, hypotenzia tenkého čreva. Chronická pankreatitída sa často vyvíja so zníženou sekrečnou funkciou pankreasu a steatoreou;
• zväčšenie periférnych lymfatických uzlín.

Systémové prejavy primárnej biliárnej cirhózy sú spôsobené skríženými imunitnými reakciami, ktoré sa vyvíjajú v dôsledku spoločnej štruktúry tkanivových antigénov intrahepatálnych žlčovodov, slinných žliaz, obličiek, iných vnútorných orgánov a žliaz s vnútornou sekréciou, ako aj v dôsledku prítomnosti vaskulitídy rôznych orgánov.

7. Súvisiace choroby.

Bola opísaná kombinácia primárnej biliárnej cirhózy s takmer všetkými známymi autoimunitnými ochoreniami. Obzvlášť často sa kombinuje so systémovými ochoreniami spojivového tkaniva, najmä s reumatoidnou artritídou, dermatomyozitídou, zmiešaným ochorením spojivového tkaniva a systémovým lupus erythematosus.

V 4 % prípadov primárnej biliárnej cirhózy je kombinovaná so sklerodermiou a môže byť tiež kombinovaná s CREST syndrómom. Sklerodermia je zvyčajne obmedzená na sklerodaktýliu a môže byť postihnutá tvár, predlaktia a holene. Vyskytuje sa keratokonjunktivitída. Títo pacienti majú zvyčajne protilátky proti Ro s molekulovou hmotnosťou 20 – 52 kDa. Sucho v ústach a suché oči sa zisťujú u takmer 75 % pacientov; v niektorých prípadoch v kombinácii s artritídou tieto prejavy tvoria kompletný Sjögrenov syndróm.

Medzi ďalšie súvisiace kožné lézie patrí kapilaritída spôsobená imunitnými komplexmi a lichen planus. Autoimunitná tyreoiditída sa vyskytuje približne v 20 % prípadov. Bol opísaný vývoj difúznej toxickej strumy.

Môže sa vyskytnúť atrofia riasiniek jejuna, ktorá pripomína celiakiu. Ďalším zriedkavým pridruženým ochorením môže byť ulcerózna kolitída.

Bola preukázaná možnosť vzniku autoimunitnej trombocytopénie a výskytu autoprotilátok proti inzulínovým receptorom pri primárnej biliárnej cirhóze.

Medzi renálne komplikácie patrí membránová glomerulonefritída spojená s IgM.

Renálna tubulárna acidóza sa môže vyvinúť v dôsledku ukladania medi v distálnych renálnych tubuloch. Medzi ďalšie prejavy poškodenia renálnych tubulov môže patriť hypourikémia a hyperurikozúria. Bakteriúria sa vyvíja v 35 % prípadov a môže byť asymptomatická.

Bola opísaná kombinácia primárnej biliárnej cirhózy so selektívnym deficitom IgA, čo naznačuje, že imunitné mechanizmy závislé od IgA sa nepodieľajú na patogenéze ochorenia.

Riziko vzniku rakoviny prsníka u pacientok s primárnou biliárnou cirhózou je 4,4-krát vyššie ako v populácii.

Bola identifikovaná kombinácia primárnej biliárnej cirhózy s transverzálnou myelitídou, ktorá sa vyvíja v dôsledku angiitídy a nekrotizujúcej myelopatie. Časté je paličkovité vybočenie prstov a môže sa vyvinúť hypertrofická osteoartropatia.

V dôsledku zníženého prietoku žlče a možného poškodenia pankreatického vývodu imunitným systémom sa vyvíja pankreatická insuficiencia.

Žlčovodové kamene, zvyčajne pigmentovaného typu, boli pri ERCP pozorované v 39 % prípadov. Niekedy sú sprevádzané klinickými prejavmi, ale zriedkavo migrujú do spoločného žlčovodu.

Poruchy výmeny plynov v pľúcach sú zrejme spojené s uzlinami a intersticiálnou fibrózou zistenou röntgenovým vyšetrením. Biopsia pľúc odhaľuje poškodenie intersticiálneho tkaniva pľúc. Okrem toho bola opísaná tvorba obrovskobunkových granulómov v intersticiu pľúc. U takýchto pacientov sa často vyvíja Sjögrenov syndróm s tvorbou protilátok Ro.

CREST syndróm je sprevádzaný intersticiálnou pneumonitídou a poškodením pľúcnych ciev.

U 81 % pacientov počítačová tomografia odhalí zväčšené (lymfatické) uzliny v gastrohepatickom väze a v hilu pečene. Pozoruje sa aj zväčšenie perikardiálnych a mezenterických uzlín.

U mužov sa primárna biliárna cirhóza môže kombinovať s lymfogranulomatózou, rakovinou hrubého čreva, rakovinou priedušiek a rakovinou prostaty.

Terminálne štádium primárnej biliárnej cirhózy

Klinické prejavy v terminálnom štádiu (štádium dekompenzovaného zlyhania pečene a portálnej hypertenzie) sú rovnaké ako v štádiu II, ale sú oveľa výraznejšie a stabilne progredujú. Okrem toho sú charakteristické výrazné javy dekompenzovanej portálnej hypertenzie (edém, ascites, krvácanie z kŕčových žíl pažeráka, žalúdka, hemoroidálnych žíl), vyčerpanie pacientov, závažný malabsorpčný syndróm, poškodenie obličiek.

V terminálnom štádiu sa svrbenie kože môže znížiť a dokonca úplne vymiznúť. Postupuje zlyhanie pečene a hepatorenálnej funkcie, vyvíja sa závažná pečeňová encefalopatia, ktorá končí pečeňovou kómou.

Hlavnými príčinami úmrtia u pacientov s primárnou biliárnou cirhózou sú hepatálna kóma, krvácanie z kŕčových žíl pažeráka a žalúdka.

„Asymptomatický“ pacient

Rozšírené používanie automatizovaných biochemických testov viedlo k zvýšenej detekcii asymptomatických prípadov, zvyčajne na základe zvýšených hladín alkalickej fosfatázy v sére. Biopsia pečene vykonaná u jedincov s titrom AMA 1:40 alebo vyšším takmer vždy odhalí zmeny zvyčajne zodpovedajúce primárnej biliárnej cirhóze, aj keď je pacient inak asymptomatický a hladina alkalickej fosfatázy v sére je normálna.

Primárna biliárna cirhóza môže byť diagnostikovaná u pacientov podstupujúcich vyšetrenie na ochorenia, ktoré s ňou môžu byť spojené, ako sú systémové ochorenia spojivového tkaniva alebo ochorenia štítnej žľazy, ako aj u pacientov s pozitívnou rodinnou anamnézou.

Klinické vyšetrenie nemusí preukázať žiadne príznaky ochorenia. AMA sa vždy zistí. Hladiny alkalickej fosfatázy a bilirubínu v sére môžu byť normálne alebo mierne zvýšené. Hladiny cholesterolu a transamináz môžu zostať nezmenené.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Priebeh primárnej biliárnej cirhózy

Priemerná dĺžka života pacientov s asymptomatickou progresiou je zvyčajne 10 rokov. Pri klinických prejavoch ochorenia a žltačke je dĺžka života približne 7 rokov.

Steatorea môže spôsobiť hnačku. Chudnutie nastáva pomaly. Pacientov najviac znepokojuje únava, ale ich bežný životný štýl zvyčajne nie je narušený. Ochorenie je bez horúčky; bolesti brucha sú zriedkavé, ale môžu byť dlhotrvajúce.

Často sa pozorujú kožné xantómy, niekedy sa objavujú akútne, ale v mnohých prípadoch ochorenie postupuje bez tvorby xantómov; v terminálnom štádiu ochorenia môžu xantómy zmiznúť.

Koža na prstoch, členkoch a holenných kostiach zhrubne a zhrubne. Xantomatóza môže spôsobiť periférnu polyneuropatiu, ktorá sa prejavuje bolesťou v prstoch na rukách (najmä pri otváraní dverí) a na nohách. Na chrbte sa môže nachádzať oblasť nepoškodenej kože v podobe motýlích krídel, na ktorú sa nedá dostať a na ktorej nie sú stopy po škrabaní.

Zmeny kostí sa vyvíjajú ako komplikácia chronickej cholestázy a sú obzvlášť výrazné pri výraznej žltačke. V pokročilých štádiách pacientov obťažujú bolesti v chrbte a pozdĺž rebier, niekedy sa vyvinú patologické zlomeniny.

V dvanástniku sa často tvoria vredy, ktoré sú komplikované krvácaním.

Krvácanie z pažerákových varixov môže byť prvým prejavom ochorenia, ešte predtým, ako sa objavia uzliny. V tomto štádiu je portálna hypertenzia s najväčšou pravdepodobnosťou presinusoidálna. Počas 5,6 roka pozorovania sa u 83 (31 %) z 265 pacientov vyvinuli pažerákové varixy, pričom u 40 (48 %) z nich došlo ku krvácaniu.

Hepatocelulárny karcinóm (HCC) je veľmi zriedkavý, pretože nodulárna cirhóza sa vyvíja až v neskorších štádiách.

Etapy

Klasifikácia Child-Turcotte-Pugh

Klinické 1 a laboratórne parametre	1	2	3
Encefalopatia (stupeň)	Nie	1-2	3-4
Ascites	Nie	Mierne (reaguje na liečbu diuretikami)	Stredne ťažké napriek diuretickej liečbe
PV (prírastok v sekundách)	<4	4-6	>6
MHO	<1,7	1,7 – 2,3	>2,3
Albumín (g/dl)	>3,5	2,8 – 3,5	<2,8
Bilirubín (mg/dl)	<2	2-3	>3

¹ Klasifikácia hodnotení: 5 – 6 bodov – trieda A (nízke riziko); 7 – 9 bodov – trieda B; 10 – 15 bodov – trieda C (vysoké riziko).

• Fáza 1: poruchy spánku; znížená koncentrácia; depresia, úzkosť alebo podráždenosť.
• 2. štádium: ospalosť; dezorientácia; znížená krátkodobá pamäť; dezinhibované správanie.
• Štádium 3: ospalosť; zmätenosť; amnézia; hnev; paranoja alebo iné abnormálne správanie.
• 4. štádium: kóma.

Makroskopicky je pečeň zväčšená, zelenkastej farby a v hilu pečene sú viditeľné zväčšené lymfatické uzliny.

Na základe údajov z punkčnej biopsie sa rozlišujú 4 morfologické štádiá vývoja primárnej biliárnej cirhózy pečene.

1. Štádium nehnisavej deštruktívnej cholangitídy: zápalová infiltrácia a deštrukcia interlobulárnych (portálnych) a septálnych žlčovodov s granulomatóznou reakciou. Dilatované portálne trakty sú infiltrované lymfocytmi, plazmatickými bunkami, makrofágmi, eozinofilmi. Infiltrát portálneho traktu spravidla nepreniká hlboko do parenchýmu; iba jednotlivé lymfocyty alebo skupiny lymfocytov prenikajú plytko do pečeňových lalokov. Elektrónovo-mikroskopické vyšetrenie odhalí porušenie integrity bazálnej membrány. V blízkosti postihnutých žlčovodov sa nachádzajú granulómy pozostávajúce z epiteloidných a obrovských viacjadrových buniek. V tomto štádiu nie sú žiadne histologické príznaky cholestázy.
2. Štádium proliferácie cholangiolov a periduktulárnej fibrózy. V portálnych traktoch sa spolu s lymfoplazmocelulárnou infiltráciou a rozpadajúcimi sa žlčovodmi objavujú ložiská proliferácie žlčového epitelu, ktoré sa spolu s infiltrátmi šíria do periportálnych častí lalokov. Objavuje sa znak špecifický pre primárnu biliárnu cirhózu - "prázdne portálne trakty", ktorých zápalové infiltráty neobsahujú žlčovody. Okolo zostávajúcich žlčovodov rastie spojivové tkanivo. V dôsledku redukcie žlčovodov sa vyvíja cholestáza. Následne sa počet granulómov v pečeni znižuje, mnohé z nich podliehajú fibróze.
3. Stromálna fibróza v prítomnosti zápalovej infiltrácie pečene.

V tomto štádiu sa tvoria vrstvy spojivového tkaniva, ktoré siahajú od portálnych traktov a spájajú sa so susednými traktami (portoportálne septa), ako aj spájajú centrálne žily s portálnymi traktami (portocentrálne septa). Proliferácia žlčovodov sa znižuje, znižuje sa redukcia interlobulárnych a septálnych žlčovodov, čo prirodzene vedie k zvýšenej cholestáze. Spolu s tým sa zvyšuje bunková infiltrácia parenchýmu, početnejšia je nekróza hepatocytov, zvyšuje sa fibróza a tvoria sa monolobulárne pseudolobuly.

4. Záverečná fáza.

Toto štádium je charakterizované všetkými príznakmi veľkonodulárnej alebo zmiešanej cirhózy pečene s výraznou cholestázou na pozadí vyčerpania parenchýmu v žlčových cestách.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Diagnostika primárna biliárna cirhóza.

Primárna biliárna cirhóza sa u žien stredného veku predpokladá na základe klasických znakov alebo biochemických zmien naznačujúcich cholestázu: zvýšená alkalická fosfatáza a gama-glutamyltranspeptidáza, ale minimálne zmeny aminotransferáz (ALT a AST). V skorých štádiách je sérový bilirubín zvyčajne normálny; jeho zvýšenie naznačuje progresiu ochorenia a zlú prognózu. Sérový IgM je výrazne zvýšený. Pozitívna sérová antimitochondriálna protilátka (niekedy pozitívna aj pri nízkych titroch pri autoimunitnej hepatitíde typu 1) silne naznačuje diagnózu. Medzi ďalšie autoprotilátky u pacientov s PBC patrí reumatoidný faktor (66 %), protilátky proti hladkému svalstvu (66 %), protilátky proti štítnej žľaze (40 %) a antinukleárne protilátky (35 %). Biopsia pečene sa zvyčajne vykonáva na potvrdenie diagnózy a na zistenie včasných patognomonických znakov postihnutia žlčovodov v priebehu ochorenia. Primárna biliárna cirhóza má však štyri štádiá a s postupujúcou fibrózou sa morfologicky stáva nerozoznateľnou od iných foriem cirhózy.

Je potrebné vylúčiť extrahepatálnu biliárnu obštrukciu; v prípade potreby sa na tento účel používajú inštrumentálne výskumné metódy (vrátane ultrazvuku, cholangiopankreatografie magnetickou rezonanciou a v prípade potreby ERCP).

Laboratórne údaje

1. Kompletný krvný obraz: počas aktívneho obdobia ochorenia sú možné príznaky anémie, zvýšená ESR, leukocytóza a s rozvojom syndrómu hypersplenizmu sa môže vyvinúť pancytopénia.
2. Všeobecná analýza moču: proteinúria, bilirubinúria, absencia urobilínu. Analýza stolice na stercobilín je slabo pozitívna alebo negatívna, stolica je slabo sfarbená alebo sfarbená (achólia).
3. Biochemický krvný test: charakteristický je biochemický syndróm cholestázy - hyperbilirubinémia (hlavne v dôsledku zvýšenia konjugovanej frakcie bilirubínu); pri úplnom zastavení odtoku žlče dosahuje hyperbilirubinémia 250-340 μmol/l, zvyšuje sa obsah alkalickej fosfatázy, 5-nukleotidového polypeptidu, γ-glutamyltranspeptidázy, žlčových kyselín (najmä litocholickej), medi, cholesterolu, beta-lipoproteínov, fosfolipidov, neesterifikovaných mastných kyselín v krvi; znižuje sa obsah železa v krvi. Aktivita vyššie uvedených enzýmov cholestázy sa pri primárnej biliárnej cirhóze zvyšuje už v skorých štádiách. Zvyšuje sa aj aktivita aminotransferáz v krvnom sére, zvyšuje sa obsah γ- a beta-globulínov a znižuje sa hladina albumínov.
4. Imunologický krvný test: celkový počet T-lymfocytov, aktivovaných T-lymfocytov a supresorových T-lymfocytov je znížený. Počet cirkulujúcich imunitných komplexov je zvýšený. Zvýšený je obsah IgM v krvi a často aj IgA a IgG.

Detekcia antimitochondriálnych protilátok (AMA) je mimoriadne typická; sú detegované už v skorých štádiách ochorenia. Titer AMA koreluje so stupňom aktivity, štádiom a histologickými prejavmi primárnej biliárnej cirhózy. AMA je možné detegovať už v predklinickom štádiu a nezmiznú počas celého obdobia ochorenia. Najtypickejšou detekciou sú protilátky proti mitochondriálnemu adenínnukleotidovému translokátoru (ANT protilátky) alebo mitochondriálnemu ATPázovému antigénu M2 _. Diagnosticky významný je titer 1:20 - 1:40. V niektorých prípadoch je možné v krvnom sére detegovať protilátky proti tyreoglobulínu, reumatoidnému faktoru atď.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ]

Inštrumentálne údaje

• Ultrazvuk pečene a žlčových ciest: zväčšená pečeň, nezmenené veľké žlčové cesty. Možná detekcia kameňov v žlčových cestách (u 20-30% pacientov).
• Ultrazvuk sleziny: splenomegália.
• FEGDS: v štádiu rozvinutej cirhózy pečene sa zisťujú kŕčové žily pažeráka a žalúdka.
• Biopsia pečene.

Postihnutie septálnych alebo interlobulárnych žlčovodov je diagnostickým znakom charakteristickým pre primárnu biliárnu cirhózu. Tieto žlčovody sa často nezobrazujú pri biopsii pečene, ale zvyčajne sú jasne viditeľné v pečeňovom tkanive odobratom otvorenou biopsiou. Takéto biopsie sa vykonávajú čoraz menej často s klesajúcou frekvenciou chirurgických zákrokov. Materiál získaný biopsiou by mal vyšetriť skúsený patológ.

Ochorenie začína poškodením epitelu malých žlčových ciest. Histometrické vyšetrenie ukazuje, že žlčové cesty s priemerom menším ako 70-80 µm sú zničené, najmä v skorých štádiách. Epitelové bunky sú edematózne, viac eozinofilné a majú nepravidelný tvar. Lumen žlčových ciest je nerovnomerný, bazálna membrána je poškodená. Niekedy žlčové cesty prasknú. Okolo poškodeného kanála sa zistí bunková infiltrácia lymfocytmi, plazmatickými bunkami, eozinofilmi a histiocytmi. Často sa tvoria granulómy, zvyčajne v zóne 1.

Žlčovody sú zničené. Pozdĺž ich priebehu sa pozorujú zhluky lymfoidných buniek a žlčové kanáliky začínajú proliferovať. V portálnych zónach možno vidieť vetvy pečeňovej artérie, ale bez sprievodných žlčovodov. Fibróza sa rozširuje za portálne zóny a je viditeľná postupná nekróza. Histochemické vyšetrovacie metódy odhaľujú ukladanie významného množstva medi a na meď viazaných proteínov. Vláknité septá postupne ničia architektúru pečene a tvoria sa regeneračné uzliny. Tie sú často nerovnomerne rozložené, takže cirhóza je viditeľná v niektorých oblastiach biopsie, ale v iných nie. V niektorých oblastiach nie je lobulárna štruktúra narušená. V skorých štádiách je cholestáza obmedzená na zónu 1 (portál).

Hyalínové ukladanie, podobné tomu, ktoré sa pozoruje pri alkoholickom ochorení pečene, sa nachádza v hepatocytoch v 25 % prípadov.

V závislosti od histologického obrazu možno rozlíšiť 4 štádiá:

• I. štádium - výrazné poškodenie žlčovodov;
• Štádium II - proliferácia žlčovodov;
• Štádium III - zjazvenie (septálna a premosťujúca fibróza);
• Štádium IV - cirhóza. Význam takéhoto rozdelenia na štádiá je malý, pretože zmeny v pečeni sú ložiskové a vyskytujú sa rôznou rýchlosťou v rôznych častiach. Medzi štádiami nie sú jasné rozdiely. Je obzvlášť ťažké rozlíšiť medzi štádiami II a III. Priebeh ochorenia sa vyznačuje značnou variabilitou; pri absencii príznakov možno pozorovať obraz zodpovedajúci pokročilému štádiu III. Navyše, viacnásobné biopsie ukázali, že to isté štádium môže pretrvávať mnoho rokov.

• Rádioizotopová hepatografia s bengálskou ružou značenou 131I odhaľuje výrazné zhoršenie vylučovacej funkcie pečene.
• Infúzna cholangiografia (vykonávaná, keď hyperbilirubinémia neprekročí normu 3-4-krát): odhaľuje nezmenené extrahepatálne žlčovody.

Diagnostické kritériá

1. Intenzívne svrbenie kože, extrahepatické prejavy (suchý Sjögrenov syndróm, reumatoidná artritída atď.).
2. Zvýšenie aktivity enzýmov cholestázy v krvnom sére 2-3-krát v porovnaní s normou.
3. Normálne extrahepatické žlčovody na ultrazvukovom a röntgenovom kontrastnom zobrazovaní.
4. Detekcia antimitochondriálnych protilátok v krvnom sére v titri vyššom ako 1:40.
5. Zvýšené hladiny IgM v krvnom sére.
6. Charakteristické zmeny pri punkcii pečene.

Diagnóza primárnej biliárnej cirhózy sa stanovuje za prítomnosti 4. a 6. kritéria alebo 3-4 z vyššie uvedených znakov. Treba zohľadniť aj absenciu markerov vírusov hepatitídy B, C, D.

[ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ]

Program prieskumu

1. Všeobecná analýza krvi, moču a stolice. Analýza moču na bilirubín, urobilín, analýza stolice na stercobilín.
2. Biochemický krvný test: stanovenie celkového proteínu a proteínových frakcií, hladiny aminotransferáz, sublimátový a tymolový test; detekcia biochemického cholestatického syndrómu (stanovenie aktivity alkalickej fosfatázy, γ-glutamyltranspeptidázy, 5-nukleotidovej...
3. Imunologický krvný test: stanovenie obsahu a aktivity T-lymfocytov a ich subpopulácií, B-lymfocytov, imunoglobulínov, antimitochondriálnych protilátok, reumatoidného faktora, protilátok proti hladkému svalstvu, tyreoglobulínu, cirkulujúcich imunitných komplexov.
4. Ultrazvuk pečene, žlčových ciest, sleziny, obličiek.
5. Rádioizotopová hepatografia.
6. FEGDS.
7. Laparoskopia s cielenou biopsiou pečene; ak laparoskopia nie je možná, punkčná biopsia pečene pod ultrazvukovou kontrolou.
8. Infúzna cholangiografia (s hyperbilirubinémiou presahujúcou normu 3-4-krát), ak je potrebná diferenciálna diagnostika so sekundárnou biliárnou cirhózou.

Odlišná diagnóza

Najčastejšie sa primárna biliárna cirhóza pečene musí odlišovať od sekundárnej biliárnej cirhózy, primárnej sklerotizujúcej cholangitídy, chronickej aktívnej hepatitídy s cholestatickým syndrómom, rakoviny pečene a žlčových ciest a cholestázy spôsobenej užívaním liekov.

Diferenciálna diagnostika primárnej biliárnej cirhózy pečene a aktívnej hepatitídy s cholestázovým syndrómom môže byť v skorých štádiách primárnej biliárnej cirhózy veľmi náročná pri absencii jasného histologického obrazu, najmä preto, že primárna biliárna cirhóza prebieha dlhodobo ako chronická deštruktívna cholangitída bez zjavných príznakov cirhózy pečene.

Často je potrebné rozlišovať medzi primárnou biliárnou cirhózou a cholestatickou hepatitídou vyvolanou liekmi. Na rozdiel od primárnej biliárnej cirhózy je cholestatická hepatitída vyvolaná liekmi charakterizovaná:

• anamnéza užívania liekov, ktoré spôsobujú cholestázu (steroidné anabolické látky, chlórpromazín, perorálne kontraceptíva, metyltestosterón, chlórpropamid, bugamid, sulfónamidy atď.);
• absencia antimitochondriálnych protilátok v krvi;
• v biopsiách pečene je deštrukcia interlobulárnych žlčovodov a bunková infiltrácia portálnych traktov menej výrazná;
• Vysadenie liekov vedie k spätnému vývoju cholestatického syndrómu.

Často je potrebné rozlišovať medzi primárnou biliárnou cirhózou a mechanickou (subhepatálnou) žltačkou.

Základom diagnostiky v týchto prípadoch je použitie ultrazvuku (detekcia kameňov, nádorov, vonkajšia kompresia spoločného pečeňového vývodu, spoločného žlčovodu), retrográdna cholangiografia, počítačová tomografia, v diagnosticky nejasných prípadoch sa používa laparoskopia a dokonca aj laparotómia.

Diferenciálna diagnostika primárnej biliárnej cirhózy

Choroba	Zvláštnosti	AMA	Biopsia pečene
PBC	Ženy ochorejú častejšie Sprevádzané svrbením Vysoká hladina ALP v sére	Sú odhalené	Poranenie žlčovodu Zhluky lymfoidných buniek Malá postupná nekróza Lobuly sú neporušené Periseptálna cholestáza
Primárna sklerotizujúca cholangitída	Muži ochorejú častejšie Súvisí s ulceróznou kolitídou Diagnostikované cholangiografiou	Chýba alebo je v nízkom titri	Fibróza a proliferácia žlčovodov Fibróza cibuľovej šupky kanálikov
Cholestatický variant sarkoidózy	Neexistujú žiadne rozdiely vo frekvencii medzi pohlaviami. Černosi ochorejú častejšie Sprevádzané svrbením Vysoká hladina ALP v sére Zmeny na röntgenových snímkach hrudníka	Žiadne	Veľké množstvo granulómov Mierne zmeny v žlčovodoch
Autoimunitná cholangiopatia	Ženy ochorejú častejšie Vysoká hladina SF v sére Vysoký titer AHA v sére	Žiadne	Poranenie žlčovodu Zhluky lymfoidných buniek Malá postupná nekróza
Cholestatické liekové reakcie	Anamnéza Vývoj do 6 týždňov od začiatku užívania lieku Ostrý štart	Žiadne	Infiltrácia portálnych traktov mononukleárnymi bunkami, niekedy eozinofilmi; tvorba granulómov a tuková infiltrácia

[ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Liečba primárna biliárna cirhóza.

Cieľmi liečby je zastavenie alebo zvrátenie patológie pečene, liečba komplikácií (chronická cholestáza a zlyhanie pečene) a v konečnom dôsledku transplantácia pečene. Treba sa vyhýbať alkoholu a akýmkoľvek hepatotoxickým liekom. Kyselina ursodeoxycholová (4,3 – 5 mg/kg perorálne dvakrát denne alebo 3,25 – 3,75 mg/kg perorálne štyrikrát denne s jedlom) znižuje poškodenie pečene, predlžuje prežitie a odďaľuje transplantáciu pečene. Približne 20 % pacientov nevykazuje žiadne zlepšenie biochemických parametrov po 4 mesiacoch liečby; u týchto pacientov je pravdepodobné, že ochorenie bude progresívne a v priebehu niekoľkých rokov budú potrebovať transplantáciu pečene. Iné navrhované lieky nezlepšujú celkový klinický výsledok alebo poskytujú protichodné výsledky; medzi tieto lieky patria glukokortikoidy, penicilamín, kolchicín, metotrexát, azatioprín, cyklosporín a chlorambucil.

Svrbenie možno kontrolovať cholestyramínom (6 – 8 g perorálne dvakrát denne). Niektorí pacienti so svrbením reagujú na kyselinu ursodeoxycholovú a UFO; iní reagujú na rifampin alebo antagonistov opiátov, ako je naltrexón. Malabsorpcia tukov môže vyžadovať dodatočný príjem vápnika a vitamínov A, D, E a K. Pri osteoporóze by sa mala suplementácia vápnika dopĺňať vitamínom D, cvičebnou terapiou, bisfosfonátmi, estrogénmi alebo raloxifénom. V neskorších štádiách môže byť potrebná liečba portálnej hypertenzie alebo cirhózy.

Transplantácia pečene prináša vynikajúce výsledky. Všeobecnou indikáciou je dekompenzované ochorenie pečene: recidivujúce krvácanie z varixov, refraktérny ascites, silné svrbenie a hepatálna encefalopatia. Prežitie jeden rok po transplantácii pečene presahuje 90 %; po 5 rokoch viac ako 80 %. Primárna biliárna cirhóza recidivuje u približne 15 % pacientov počas prvých niekoľkých rokov, hoci toto zistenie nie je klinicky významné.

Symptomatická liečba

Symptomatická liečba primárnej biliárnej cirhózy pečene sa vykonáva u všetkých pacientov na zníženie svrbenia a steatorey.

Strata vitamínu D a vápnika v dôsledku nedostatočného prietoku žlče do čreva vedie k osteomalácii, ktorá sa lieči dodatočným vitamínom D a vápnikom. Osteoporóza je oveľa častejšia a má oveľa väčší klinický význam. Je ťažké ju liečiť, napriek tomu si vyžaduje vápnik, slnečné žiarenie a zvýšenú fyzickú aktivitu. Môže sa podať hormonálna substitučná liečba, hoci to zvyšuje riziko rakoviny prsníka. Liečba kalcitonínom sa ukázala ako neúčinná.

Imunosupresíva

Ich účinnosť je nízka, oveľa nižšia ako pri autoimunitnej chronickej aktívnej hepatitíde, pri ktorej podávanie kortikosteroidov vedie k významnému zlepšeniu. Azatioprín, penicilamín a chlorambucil sa ukázali ako neúčinné. Použitie kortikosteroidov môže znížiť klinické prejavy a zlepšiť biochemické parametre, ale je spojené so zvýšenou resorpciou kostí, a preto je ich použitie nežiaduce.

Malé štúdie ukázali, že cyklosporín A zmierňuje príznaky a zlepšuje biochemické parametre. Údaje z biopsie pečene naznačujú spomalenie progresie ochorenia. Použitie tohto lieku je obmedzené jeho nefrotoxicitou a hypertenzným účinkom; jeho dlhodobé užívanie je nebezpečné.

Metotrexát 15 mg perorálne jedenkrát týždenne tiež pomáha zmierniť závažnosť symptómov a znížiť hladiny alkalickej fosfatázy a bilirubínu v sére. Biopsia pečene odhaľuje pokles zápalu. Mayo prognostický index zostáva nezmenený. Medzi nežiaduce účinky patrí tendencia k poklesu počtu bielych krviniek a krvných doštičiek, čo naznačuje reverzibilnú myelotoxicitu. Intersticiálna pneumonitída sa vyskytuje v 12 – 15 % prípadov a po ukončení liečby a podaní kortikosteroidov ustúpi. Metotrexát má malý vplyv na prežitie. Účinky lieku na priebeh primárnej biliárnej cirhózy sú veľmi variabilné. Vo všeobecnosti by sa liek nemal predpisovať na toto ochorenie; používa sa iba v prebiehajúcich klinických štúdiách.

Kolchicín inhibuje syntézu kolagénu a zvyšuje jeho deštrukciu. U pacientov s primárnou biliárnou cirhózou liek zlepšuje syntetickú funkciu pečene, ale neovplyvňuje prežitie. Kolchicín je lacný liek a nemá takmer žiadne vedľajšie účinky, ale jeho účinnosť pri primárnej biliárnej cirhóze by sa mala považovať za minimálnu.

Kyselina ursodeoxycholová je netoxická hydrofilná žlčová kyselina pre pečeň, ktorá znižuje možnú hepatotoxicitu endogénnych žlčových kyselín. Je drahá a používa sa vo všeobecnej dávke 13 – 15 mg na 1 kg telesnej hmotnosti dvakrát denne: po obede a po večeri. Placebom kontrolovaná štúdia vykonaná vo Francúzsku ukázala, že kyselina ursodeoxycholová spomaľuje progresiu ochorenia, zvyšuje prežitie a znižuje potrebu transplantácie pečene. Hladiny bilirubínu v sére sa znižujú. Pri vysokých východiskových hladinách bilirubínu a prítomnosti cirhózy boli výsledky liečby horšie. Štúdia vykonaná v Kanade ukázala menej povzbudivé výsledky: hladiny bilirubínu v sére sa znížili, biochemické parametre sa zlepšili, ale klinické prejavy, histológia pečene, prežitie ani trvanie liečby pred transplantáciou pečene sa nezmenili. V štúdii kliniky Mayo s použitím placeba sa u pacientov užívajúcich kyselinu ursodeoxycholovú prejavilo len malé zvýšenie času potrebného na zdvojnásobenie hladín bilirubínu v sére. Histológia pečene sa nezmenila. Výsledky boli lepšie v skorších štádiách ochorenia. Metaanalýza všetkých štúdií na túto tému ukázala významné, ale malé zvýšenie prežitia a času do transplantácie pečene. Kyselina ursodeoxycholová nie je všeliekom na liečbu primárnej biliárnej cirhózy. Mala by sa však podávať všetkým pacientom okrem pacientov s terminálnym ochorením, u ktorých je plánovaná transplantácia pečene. Rozhodnutie o liečbe včasných, asymptomatických pacientov kyselinou ursodeoxycholovou je ťažké; rozhodnutie je individuálne, berúc do úvahy náklady na liečbu.

Kombinovaná liečba s nižšími dávkami liekov môže byť účinnejšia, napríklad sa môže kombinovať kolchicín a kyselina ursodeoxycholová alebo kyselina ursodeoxycholová a metotrexát.

V súčasnosti neexistuje dostatočne účinná špecifická liečba primárnej biliárnej cirhózy. V skorých štádiách ochorenia prináša určité zlepšenie podávanie kyseliny ursodeoxycholovej.

Vykonané štúdie mali veľa nedostatkov, boli krátkodobé a zahŕňali malý počet pacientov. Pri ochorení s takým dlhým a variabilným priebehom je ťažké identifikovať štatisticky významné dlhodobé účinky akéhokoľvek zásahu. Každá štúdia by mala uvádzať počet pacientov v každej skupine. V skorých, asymptomatických štádiách ochorenia pacienti, ktorí sa cítia dobre, vôbec nevyžadujú liečbu. Pri nepriaznivej prognóze a pokročilom ochorení je účinok liečby tiež nepravdepodobný. Štúdie by mali zahŕňať skupiny v stredných štádiách ochorenia. Pri posudzovaní účinnosti akejkoľvek liečby je potrebné vychádzať z výsledkov rozsiahlych kontrolovaných klinických štúdií.

Krvácanie z pažerákových varixov sa môže vyvinúť v skorých štádiách, ešte pred vznikom skutočnej nodulárnej cirhózy. Preto neprekvapuje, že portokaválny shunt u takýchto pacientov má pozitívny účinok. Hepatálna encefalopatia sa vyvíja zriedkavo. Výsledky liečby pacientov z nízkorizikových skupín sú obzvlášť priaznivé. V niektorých prípadoch je účinný transjugulárny intrahepatálny portosystémový shunt so stentmi.

Žlčové kamene by sa nemali odstraňovať, pokiaľ nespôsobujú výraznú bolesť alebo sa nenachádzajú v spoločnom žlčovom vývode. Indikácie pre cholecystektómiu sú veľmi zriedkavé a pacienti ju dobre neznášajú.

Transplantácia pečene

Transplantácia pečene je indikovaná, keď sa aktivita pacienta výrazne znížila a prakticky nie je schopný opustiť dom. Medzi indikácie transplantácie pečene patrí aj neliečiteľný pruritus, ascites, hepatálna encefalopatia, krvácanie z pažerákových varixov a opakujúce sa infekcie. Transplantácia je úspešnejšia a nákladovo efektívnejšia, ak sa vykoná v ranom štádiu ochorenia. Pacienti by mali byť pravdepodobne odoslaní do centra transplantácie pečene, keď je hladina bilirubínu v sére 150 μmol/l (9 mg%).

Prežitie po transplantácii sa výrazne zvyšuje. Jednoročné prežitie po transplantácii pečene je 85 – 90 % a 5-ročné prežitie dosahuje 60 – 70 %. V 25 % prípadov je potrebná opakovaná transplantácia, zvyčajne kvôli rozvoju syndrómu miznúceho žlčovodu. Po operácii sa stav pacientov často výrazne zlepšuje.

Hoci titer AMA v sére v prvých mesiacoch klesá, následne opäť stúpa. Ochorenie pravdepodobne recidivuje v dôsledku poškodenia transplantovanej pečene. V jednej skupine sa histologický dôkaz recidívy 1 rok po transplantácii zistil u 16 % pacientov. Príznaky ochorenia zvyčajne chýbali, hoci u niektorých pacientov sa objavilo svrbenie.

Počas prvých 1-3 mesiacov dochádza k poklesu hustoty kostí, čo môže mať katastrofálne následky. Osteoporózu pravdepodobne spôsobuje pokoj na lôžku a liečba kortikosteroidmi. 9-12 mesiacov po transplantácii začína tvorba novej kosti a zvyšovanie jej hustoty.

Imunitná cholangiopatia

U takmer 5 % pacientov s nástupom ochorenia pripomínajúcim primárnu biliárnu cirhózu sa v sére nezistia AMA. Zároveň sa v sére zistia vysoké titre AHA a protilátky proti aktínu. Klinické prejavy ochorenia zvyčajne chýbajú. Histologické zmeny v pečeni zodpovedajú obrazu pri primárnej biliárnej cirhóze. Podávanie prednizolónu vedie k určitému zlepšeniu klinických a biochemických parametrov. Histologicky sa v pečeni pozoruje pokles zápalu, ale poškodenie žlčovodov pretrváva a hladina GGT v sére je veľmi vysoká. Ochorenie je v týchto prípadoch kombináciou primárnej biliárnej cirhózy a autoimunitnej chronickej hepatitídy.

Predpoveď

Priebeh primárnej biliárnej cirhózy bez príznakov je nepredvídateľný, čo vytvára značné ťažkosti pri diagnostikovaní ochorenia u pacienta a jeho rodinných príslušníkov. V niektorých prípadoch sa príznaky vôbec nevyvinú, zatiaľ čo v iných sa pozoruje progresívne zhoršovanie. V súčasnosti možno pacientov s primárnou biliárnou cirhózou v terminálnom štádiu zachrániť transplantáciou pečene.

Priemerná dĺžka života pri asymptomatickej primárnej biliárnej cirhóze nie je v porovnaní s populáciou znížená. Časové obdobia pre rozvoj symptómov opísané v literatúre sa značne líšia, čo je pravdepodobne určené charakteristikami skúmaných skupín pacientov a výskumnými metódami. Trvanie ochorenia závisí od času diagnózy. Špecializované centrá, ako napríklad Mayo Clinic alebo Royal Free Hospital, zvyčajne vyšetrujú pacientov s neskoršími štádiami ochorenia, takže pravdepodobnosť klinických prejavov je u nich vyššia ako u pacientov v regionálnych centrách, ako sú Oslo alebo Newcastle. Vo všeobecnosti sa klinické prejavy u pacientov s asymptomatickou primárnou biliárnou cirhózou vyvíjajú po 2 – 7 rokoch.

V prípade klinických prejavov je prognóza obzvlášť dôležitá, pretože umožňuje určiť optimálny čas na transplantáciu pečene. Ak je hladina sérového bilirubínu trvalo vyššia ako 100 μmol/l (6 mg%), dĺžka života pacienta nepresiahne 2 roky. Okrem toho je prežitie znížené pri klinických prejavoch, u starších pacientov s hepatosplenomegáliou, ascitom a hladinou sérového albumínu pod 435 μmol/l (3 g%). Prognóza je horšia, ak sa pri histologickom vyšetrení zistí postupná nekróza, cholestáza, premosťujúca fibróza a cirhóza.

Kŕčové žily sa vyvinú u 31 % pacientov v priemere po 5,6 rokoch a 48 % z nich následne krváca. Pravdepodobnosť kŕčových žíl je vyššia pri vysokých hladinách bilirubínu v sére a významných histologických zmenách. Pri zistení pažerákových varixov je 1-ročná miera prežitia 83 % a 3-ročné prežitie 59 %. Po prvom krvácaní je 1-ročná miera prežitia 65 % a 3-ročné prežitie 46 %.

Žiadny model nedokáže presne odhadnúť prežitie jednotlivého pacienta. Tieto modely nezohľadňujú množstvo faktorov, ktoré odrážajú dynamiku ochorenia. Nedokážu predpovedať život ohrozujúce náhle komplikácie, ako je krvácanie z kŕčových žíl.

Terminálne štádium trvá približne 1 rok a je charakterizované rýchlo sa zhoršujúcou žltačkou s ústupom xantómov aj pruritu. Hladiny sérového albumínu a celkového cholesterolu klesajú. Vyvíja sa edém a ascites. Terminálne štádium je charakterizované epizódami hepatálnej encefalopatie s ťažko zastaviteľným krvácaním, zvyčajne z pažerákových varixov. Smrť môže byť tiež dôsledkom sprievodnej infekcie, niekedy sepsy, spôsobenej gramnegatívnymi baktériami.

Primárna biliárna cirhóza zvyčajne progreduje do terminálneho štádia v priebehu 15 až 20 rokov, hoci tento časový rámec sa líši. Primárna biliárna cirhóza nemusí ovplyvňovať kvalitu života mnoho rokov. U asymptomatických pacientov sa klinické príznaky zvyčajne objavia po 2 až 7 rokoch, ale môžu sa objaviť aj po 10 až 15 rokoch. Po nástupe klinických príznakov je priemerné prežitie 10 rokov. Medzi prognostické znaky rýchlej progresie ochorenia patrí rýchle zhoršenie symptómov, progresia histologických zmien, pokročilý vek, výskyt opuchov, prítomnosť pridružených autoimunitných ochorení a zmeny bilirubínu, albumínu, PT alebo INR. Prognóza je nepriaznivá, ak zmizne svrbenie kože, xantómy sa zmenšia a hladina cholesterolu v sére sa zníži.

Primárna biliárna cirhóza je autoimunitné ochorenie pečene charakterizované progresívnou deštrukciou intrahepatálnych žlčovodov, čo vedie k cholestáze, cirhóze a zlyhaniu pečene. Pacienti sú pri vyšetrení zvyčajne asymptomatickí, ale môžu sa sťažovať na únavu alebo mať znaky cholestázy (napr. pruritus, steatorea) a cirhózy (napr. portálna hypertenzia, ascites). Laboratórne testy ukazujú cholestázu, zvýšené hladiny IgM a charakteristické antimitochondriálne protilátky v sére. Na overenie diagnózy a štádia ochorenia je zvyčajne potrebná biopsia pečene. Liečba zahŕňa kyselinu ursodeoxycholovú, cholestyramín (na pruritus), ďalšie vitamíny rozpustné v tukoch a v prípade progresie ochorenia transplantáciu pečene.

[ 44 ]