Rakovina obličiek

Rakovina obličiek je 10. najčastejším zhubným nádorom a čo sa týka rýchlosti rastu, je druhá hneď po rakovine prostaty. Výskyt rakoviny obličkových buniek vrcholí vo veku 70 rokov. Muži trpia týmto ochorením dvakrát častejšie ako ženy.

[ 1 ]

Epidemiológia

Rakovina obličiek je najčastejším onkologickým ochorením obličkového tkaniva. Nádory obličkovej panvičky a sarkómy (Wilmsove nádory) sú zriedkavé. Tie posledné postihujú iba deti, pričom až 90 % Wilmsových nádorov je diagnostikovaných u pacientov mladších ako 5 rokov.

Každý rok sa na svete zaregistruje 189,1 tisíc nových prípadov tohto ochorenia (2,2 % medzi zhubnými nádormi u mužov a 1,5 % u žien) a 91,1 tisíc úmrtí. Priemerný vek nakazených je 61,4 roka a u zosnulých je 66 rokov.

Predtým sa predpokladalo, že rakovina obličiek pochádza z nadobličiek, preto sa táto kategória novotvarov nazývala hypernefrómy. V súčasnosti sa bežne rozlišuje niekoľko typov rakoviny obličiek. Najčastejším (v 70 – 80 % prípadov rakoviny obličiek) je svetlobunkový (nepapilárny) typ nádoru (svetlobunkový RCC). Predpokladá sa, že svetlobunkový karcinóm obličiek vzniká z proximálnych častí renálnych tubulov.

Ďalším typickým typom rakoviny obličiek (10 – 15 % prípadov) je papilárny karcinóm obličiek; mnohé papilárne formy rakoviny obličiek sa vyznačujú relatívne priaznivým priebehom. Chromofóbne nádory tvoria 5 % rakoviny obličiek a vyznačujú sa aj dobrou prognózou. Karcinómy zberných častí obličkových tubulov sú pomerne zriedkavé (menej ako 1 % rakoviny obličiek) a predstavujú najagresívnejší typ neoplaziem v tejto lokalizácii.

Karcinómy obličkových buniek tvoria približne 3 % všetkých druhov rakoviny u dospelých. Výskyt rakoviny obličiek sa ročne zvyšuje približne o 2,5 %. Individuálne riziko rakoviny obličiek je 0,8 – 1,4 % v závislosti od pohlavia a prítomnosti rizikových faktorov. Nárast výskytu rakoviny obličiek je prinajmenšom čiastočne spôsobený rozsiahlym zavedením volumetrických vyšetrovacích metód (ultrazvuková diagnostika, počítačová tomografia, nukleárna magnetická rezonancia), ktoré umožňujú odhaliť malé, asymptomatické novotvary. Výskyt pokročilých foriem rakoviny obličiek však naďalej rastie, čo naznačuje existenciu „skutočného“ nárastu výskytu.

Najvyšší výskyt rakoviny obličiek sa pozoruje v Severnej Amerike a Škandinávii. Zriedkavý výskyt rakoviny obličiek je typický pre Južnú Ameriku, Áziu a Afriku. Muži trpia rakovinou obličiek približne dvakrát častejšie ako ženy. Vrchol výskytu je vo veku 50 – 70 rokov; pri dedičnej povahe patogenézy sa rakovina obličiek môže vyskytnúť oveľa skôr, často u ľudí mladších ako 40 rokov.

Celosvetovo sa výskyt rakoviny obličiek pohybuje medzi približne 2,0 a 12,0 na 100 000 ľudí. Vysoké miery sú typické pre rozvinuté krajiny v Amerike a Európe a nízke miery sú typické pre Áziu vrátane Japonska, Indie a Číny.

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Príčiny rakovina obličiek

Veľké množstvo štúdií bolo venovaných rakovine obličiek, ale etiológia tohto typu nádoru je stále nejasná. Bolo identifikovaných niekoľko skupín rizikových faktorov, ktoré prispievajú k rozvoju tohto neoplazmu.

Známe rizikové faktory dokážu len čiastočne vysvetliť rozdiely vo výskyte rakoviny obličiek. Najreprodukovateľnejšie údaje sa získavajú o fajčení: predpokladá sa, že tento zvyk zvyšuje pravdepodobnosť vzniku ochorenia približne 2-krát, pričom najväčšie riziko majú „ťažkí“ fajčiari. Rakovina obličiek je tiež spojená s nadváhou. Zvýšený výskyt rakoviny obličiek sa pozoruje pri nadmernej konzumácii potravín živočíšneho pôvodu, zatiaľ čo ľudia so sklonom k vegetariánskej strave trpia rakovinou obličiek menej často. Riziko ochorenia sa mierne zvyšuje pri užívaní estrogénov. Kontakt s rôznymi chemikáliami, najmä v práci, môže tiež prispieť k vzniku rakoviny obličiek.

Existujú dôkazy o súvislosti medzi prítomnosťou arteriálnej hypertenzie a zvýšenou pravdepodobnosťou vzniku nádoru. Riziko rakoviny obličiek prudko rastie v terminálnych štádiách zlyhania obličiek; pokroky v hemodialýze umožnili zodpovedajúce klinické situácie zlučiteľnými so životom, čo viedlo k vzniku novej etiologickej kategórie rakoviny obličiek.

Pohlavie a vek

Výskyt rakoviny obličiek závisí od veku a dosahuje maximum v 70 rokoch. Muži trpia touto patológiou dvakrát častejšie ako ženy.

[ 7 ], [ 8 ]

Fajčenie

V súčasnosti sa dokázalo, že fajčenie tabaku je jedným z najvýznamnejších rizikových faktorov vzniku rôznych zhubných nádorov vrátane rakoviny obličiek. Riziko rakoviny obličiek u fajčiarov oboch pohlaví sa zvyšuje o 30 až 60 % v porovnaní s nefajčiarskou populáciou.

Navyše, čím viac cigariet sa denne vyfajčí a čím dlhšie sa fajčí, tým väčšia je pravdepodobnosť vzniku rakoviny obličiek. Keď prestanete fajčiť, pravdepodobnosť vzniku ochorenia sa znižuje.

Obezita a nadváha

Väčšina štúdií potvrdila nepriaznivý vplyv nadmernej telesnej hmotnosti na pravdepodobnosť vzniku rakoviny obličiek. Obezita zvyšuje výskyt rakoviny obličiek o 20 %. To môže byť spôsobené zvýšením koncentrácie endogénnych estrogénov a biologickou aktivitou rastových faktorov podobných inzulínu.

Arteriálna hypertenzia

Bolo zaznamenané zvýšenie rizika vzniku rakoviny obličiek u pacientov s arteriálnou hypertenziou o 20 % s anamnézou trvajúcou 5 rokov alebo viac. Skúma sa otázka vplyvu antihypertenzív na vývoj malígneho procesu.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Lieky

Mnohí autori spájajú výskyt rakoviny obličiek s užívaním diuretík. Riziko vzniku tejto patológie u pacientov, ktorí užívali diuretiká z rôznych indikácií, je viac ako 30 %.

Vzhľadom na úlohu obezity ako rizikového faktora bol hodnotený vplyv liekov na chudnutie na riziko rakoviny obličiek. Zistilo sa, že lieky obsahujúce amfetamíny významne zvyšujú riziko rakoviny obličiek.

Analgetiká obsahujúce fenacetín tiež prispievajú k rozvoju malígneho procesu v obličkovom parenchýme.

Diabetes mellitus

V literatúre existujú dôkazy o zvýšenom výskyte rakoviny obličiek u pacientov s diabetes mellitus. Úzky vzťah medzi diabetes mellitus, obezitou a hypertenziou sťažuje posúdenie skutočného vplyvu každého z týchto ochorení na výskyt rakoviny obličiek.

Reprodukčné a hormonálne faktory

Potenciálny patogenetický význam hormonálnych faktorov pri vzniku rakoviny obličiek bol preukázaný v štúdiách na zvieratách. Receptory pohlavných hormónov boli identifikované v zdravých aj malígnych tkanivách obličiek zvierat. Neexistujú však jasné dôkazy o nepriaznivom vplyve estrogénov na riziko rakoviny obličiek u ľudí.

Strava

Epidemiologické štúdie preukázali koreláciu medzi výskytom rakoviny obličiek a konzumáciou mäsa, rastlinných výrobkov, ako aj margarínu a masla. Nebol však identifikovaný žiadny spoľahlivý vplyv konkrétnych potravinárskych výrobkov na výskyt rakoviny obličiek. Je možné, že patogenetický význam nespočíva v samotných pôvodných výrobkoch, ale v látkach, ktoré vznikajú počas procesu varenia. Heterocyklické amíny, ktoré vznikajú počas tepelnej úpravy mäsa, majú preukázaný karcinogénny účinok. Podľa väčšiny autorov konzumácia zeleniny a ovocia pomáha znižovať riziko rakoviny obličiek.

Profesia

Rakovina obličiek nie je choroba z povolania. Boli však publikované údaje o zvýšenom riziku vzniku tejto patológie u ľudí zamestnaných v tkaní, výrobe gumy, papiera a u ľudí, ktorí sú v kontakte s priemyselnými farbivami, pesticídmi a soľami ťažkých kovov.

Dedičná rakovina obličiek

V súvislosti s rakovinou obličiek bolo opísaných niekoľko foriem dedičných patológií.

Najznámejší je von Hippel-Lindauov syndróm. Tento syndróm je založený na zárodočnej mutácii v géne VHL, ktorá bola spomenutá vyššie. Patologické vyšetrenie obličiek pacientov s dedičným poškodením jednej z alel VHL nám umožňuje identifikovať stovky a niekedy aj tisíce lokusov malígnej transformácie. Okrem rakoviny obličiek môžu mať nositelia mutantného génu aj neoplazmy pankreasu, nadobličiek, mozgu atď. Napriek tomu, že von Hippel-Lindauov syndróm predstavuje väčšinu dedičných foriem rakoviny obličiek, jeho výskyt v populácii je relatívne nízky a dosahuje 1 zo 40 000 ľudí.

Je zaujímavé, že u mnohých pacientov s dedičnou formou rakoviny obličiek sa dokonca aj počas bežného cytogenetického testovania zistí vrodená translokácia chromozómu 3p. Takíto pacienti sú klasifikovaní ako samostatná skupina, pretože ich gén VHL si zachováva neporušenú štruktúru a nevyskytujú sa u nich žiadne „extrarenálne“ prejavy von Hippel-Lindauovho syndrómu.

Hereditárny papilárny karcinóm obličkových buniek je zriedkavá kategória familiárnych druhov rakoviny spôsobená mutáciou aktivujúcou zárodočnú líniu v onkogéne. Syndróm je spôsobený mikromutáciou v onkogéne MET, ktorý kóduje receptorovú tyrozínkinázu. Nositelia aktivovanej alely MET majú v obličkách až 3 400 mikrokarcinómov.

Birt-Hoggov-Dubeho syndróm sa vyznačuje nielen výskytom chromofóbneho karcinómu obličiek a onkocytómov, ale aj prítomnosťou viacerých nádorov vlasových folikulov, ako aj bronchopulmonálnych cýst, často sprevádzaných pneumotoraxom. Gén BHD spojený s týmto syndrómom sa nachádza na krátkom ramene chromozómu 17. Funkcie génu BHD zostávajú doteraz neznáme.

Ďalším zriedkavým typom dedičného ochorenia je kombinovaná predispozícia k leiomyómom a karcinómom obličiek. Tento syndróm je spojený s mutáciami v géne fumaráthydratázy, ktorý kóduje enzým v Krebsovom cykle.

Patogenézy

Charakteristickým znakom molekulárneho portrétu rakoviny obličiek je schopnosť identifikovať hlavnú genetickú udalosť v patogenéze jednej alebo druhej formy tohto ochorenia.

Pre svetlobunkový karcinóm obličiek je najcharakteristickejšou udalosťou inaktivácia génu VHL (von Hippel-Lindauov syndróm). Gén VHL je do istej miery unikátny: v ľudskom genóme nemá žiadne homológy. Relatívne nedávno sa zistilo, že gén VHL sa podieľa na regulácii biochemickej adaptácie bunky na hypoxické podmienky. Proteín VHL interaguje najmä s alfa podjednotkami tzv. hypoxiou indukovateľných faktorov (HIFI, HIF2), ktoré regulujú transkripciu mnohých génov zapojených do procesov zásobovania bunky kyslíkom. Keď je VHL inaktivovaný, bunka spúšťa adaptačné reakcie na hypoxiu, aj keď okysličenie tkanív zostáva na normálnej úrovni. V dôsledku toho sa pozoruje abnormálna produkcia mnohých rastových faktorov vrátane molekúl, ktoré podporujú zvýšenú angiogenézu.

Mutačná aktivácia tyrozínkinázy MET sa často pozoruje pri papilárnom karcinóme obličkových buniek. MET je membránový receptor; jedným zo známych ligandov MET je rastový faktor hepatocytov. MET sa podieľa na iniciácii proliferatívnych signálnych kaskád.

Pri rakovine obličiek boli opísané pretrvávajúce cytogenetické abnormality. Najtypickejšou je strata krátkeho ramena chromozómu 3. Patogenetický význam tohto javu je aspoň čiastočne spojený s inaktiváciou génu VHL umiestneného na chromozóme 3p25. Predpokladá sa, že na patogenéze rakoviny obličiek sa môžu podieľať aj iné gény nachádzajúce sa v rovnakom chromozómovom lokuse. Okrem delécie 3p sa pri rakovine obličiek pozorujú aj niektoré ďalšie chromozómové poškodenia. Detekcia takýchto cytogenetických znakov môže byť dôležitá v diferenciálnej diagnostike histologických typov rakoviny obličiek. Napríklad papilárna rakovina obličiek je charakterizovaná trizómiou chromozómov 7, 16 a 17, ako aj stratou chromozómu Y; pri chromofóbnej rakovine obličiek sa najčastejšie pozorujú monozómie chromozómov 1, 2, 6 a 10.

[ 17 ], [ 18 ]

Príznaky rakovina obličiek

Príznaky rakoviny obličiek opísané vyššie sa vyskytujú u 15 % pacientov (bolesť, makrohematúria a hmatateľný nádor), čo je v súčasnosti zriedkavé. Výskyt varikokély sa pozoruje u 3,3 % pacientov, arteriálnej hypertenzie u 15 %, syndrómu kompresie dolnej dutej žily ( opuch nôh, varikokéla, rozšírenie podkožných žíl brucha, trombóza hlbokých žíl dolných končatín, proteinúria ) spôsobeného trombózou nádoru a zväčšených lymfatických uzlín u 50 % pacientov. Rakovina obličiek sa vyznačuje širokou škálou paraneoplastických príznakov, medzi ktoré patrí arteriálna hypertenzia, erytrocytóza, hyperkalcémia, hypertermia, amyloidóza, rozvoj zlyhania pečene bez metastatického poškodenia (Stafferov syndróm). Výskyt viscerálnych metastáz spôsobuje rozvoj zodpovedajúcich príznakov. Príznakmi neskorých štádií sú anémia, vysoká sedimentácia erytrocytov, strata chuti do jedla, úbytok hmotnosti, slabosť.

[ 19 ], [ 20 ]

Formuláre

Nádory z obličkových buniek:

• svetlobunkový karcinóm obličkových buniek;
• multilokulárny karcinóm obličkových buniek zo svetlobunkových buniek;
• papilárny karcinóm obličkových buniek;
• chromofóbny karcinóm obličkových buniek;
• rakovina zberných kanálikov Belliniho;
• medulárny karcinóm obličkových buniek;
• rakovina s translokáciou Xp 11;
• rakovina spojená s neuroblastómom;
• mucinózny tubulárny a vretenovitý bunkový karcinóm;
• rakovina obličiek (neklasifikovaná);
• papilárny adenóm;
• onkocytóm.

Metanefrogénne nádory.

Nefroblastické nádory.

Mezenchymálne nádory:

• zmiešané mezenchymálne a epitelové nádory;
• neuroendokrinné nádory;
• hematopoetické a lymfoidné nádory;
• nádory zárodočných buniek.

Metastatická rakovina obličiek.

Klinická klasifikácia rakoviny obličiek podľa TNM (IPRS, 2003)

V súčasnosti mnoho krajín používa klasifikáciu navrhnutú Medzinárodnou úniou proti rakovine (6. vydanie), ktorá podrobne pokrýva rozsah nádorového procesu s cieľom určiť liečebnú taktiku. Pri použití TNM klasifikácie je histologické potvrdenie diagnózy povinné.

T - primárny nádor:

Tx - nedostatočné údaje na posúdenie primárneho nádoru;

T0 - primárny nádor nie je určený;

T1 - nádor do 7 cm v najväčšom rozmere, obmedzený na obličku;

• T1a - nádor 4 cm alebo menej;
• T1b - nádor je väčší ako 4 cm, ale menší ako 7 cm;

T2 - nádor s najväčším rozmerom väčším ako 7 cm, obmedzený na obličku;

T3 - nádor sa rozširuje do veľkých žíl alebo nadobličiek alebo perirenálnych tkanív, ale nepresahuje Gerotovu fasciu;

• T3a - invázia nádoru do nadobličky alebo pararenálneho tkaniva v rámci Gerotovej fascie;
• T3b - nádor sa rozširuje do renálnej žily alebo dolnej dutej žily;
• T3c - nádor zasahuje do dolnej dutej žily nad bránicu;

T4 - nádor presahuje Gerotovu fasciu.

N - regionálne lymfatické uzliny:

• Nx - regionálne lymfatické uzliny nie je možné vyšetriť;
• N0 - žiadne metastázy v regionálnych lymfatických uzlinách; N1 - metastázy v jednej lymfatickej uzline;
• N2 - metastázy vo viac ako jednej regionálnej lymfatickej uzline.

M - vzdialené metastázy:

• Mx - vzdialené metastázy nie je možné posúdiť;
• M0 - žiadne vzdialené metastázy;
• M1 - vzdialené metastázy.

G - histologické hodnotenie:

• Gx - stupeň diferenciácie nie je možné posúdiť;
• G1 - vysoko diferencovaný nádor;
• G2 - mierne diferencovaný nádor;
• G3-4 - slabo diferencovaný/nediferencovaný nádor.

Zoskupenie podľa štádií: Štádium I T1 N0 M0 Štádium 11 T2 N0 M0 Štádium 111 T3 N0 M0 T1, T2, T3 N1 M0 Štádium IV T4 N0, N1 M0 Ľubovoľné T N2 M0 Ľubovoľné T Ľubovoľné N M1.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Diagnostika rakovina obličiek

Najčastejšie sa nádor obličiek zistí ultrazvukom. Napriek vysokej diagnostickej hodnote ultrazvuku by sa mal vždy doplniť počítačovou tomografiou (CT), hlavnou metódou diagnostiky volumetrických lézií obličiek. Magnetická rezonancia (MRI) sa vykonáva u pacientov s alergiou na kontrastné látky obsahujúce jód, chronickým zlyhaním obličiek, trombózou nádoru dolnej dutej žily a na potvrdenie kostných metastáz. Pri vyšetrení pacientov s nádormi obličkového parenchýmu je CT brušných orgánov, retroperitoneálneho priestoru a pľúc povinným diagnostickým postupom zameraným na identifikáciu regionálnych a vzdialených metastáz. Skenovanie kostí sa odporúča pacientom so zodpovedajúcimi ťažkosťami a/alebo zvýšenou aktivitou alkalickej fosfatázy v krvnom sére. CT mozgu je indikované pacientom s neurologickými príznakmi.

[ 24 ]

Liečba rakovina obličiek

Radikálna nefrektómia zostáva zlatým štandardom v liečbe lokalizovaného a lokálne pokročilého karcinómu obličiek (T1a-T4N0/+M0). Tento zákrok zahŕňa odstránenie obličky en bloc s nadobličkou a paranefrium v rámci Gerotovej fascie v kombinácii s regionálnou lymfadenektómiou. Venózna trombóza nádoru je indikáciou pre trombektómiu, ktorej technika je určená dĺžkou trombu a stupňom jeho fixácie k intime cievy a v prípadoch rozšírenia nádoru do pravého srdca k endokardu.

Laparoskopická radikálna nefrektómia sa stala štandardom liečby pacientov s kategóriami T1a-T2, čo umožňuje dodržiavanie všetkých onkologických princípov, ale je spojené s menšou traumou v porovnaní s otvorenou operáciou.

V prípade malých nádorov sa používajú orgánovo zachovávajúce operácie. Povinnými indikáciami pre resekciu obličiek sú významné zníženie/absencia vylučovacej funkcie, hypoplázia/aplázia kontralaterálnej obličky alebo bilaterálna nádorová lézia; za relatívne indikácie sa považuje znížená funkcia kontralaterálnej obličky, vysoké riziko pooperačného akútneho zlyhania obličiek, vrodené formy bilaterálneho karcinómu obličiek s vysokou pravdepodobnosťou výskytu metachrónnych nádorov v kontralaterálnej obličke. Voliteľnou indikáciou pre orgánovo zachovávajúci zákrok je karcinóm obličiek v štádiu T1a s nezmenenou kontralaterálnou obličkou.

Nefrektómia u pacientov s nádorom menším ako 4 cm môže zabezpečiť prežitie bez relapsu a dlhodobé prežitie porovnateľné s výsledkami radikálnej nefrektómie. Adekvátnosť nefrektómie v štádiu Tib pre nádory s veľkosťou 4 – 7 cm je diskutabilná. Ak je nádor úplne odstránený, veľkosť chirurgického okraja (so vzdialenosťou od nádoru viac ako 1 mm) nie je spojená s vyššou pravdepodobnosťou lokálneho relapsu.

Laparoskopická parciálna nefrektómia môže byť alternatívou k otvorenej parciálnej nefrektómii u obmedzeného počtu pacientov a mal by ju vykonávať chirurg so skúsenosťami s takýmito operáciami. Optimálnymi indikáciami pre tento typ zákroku sú malé nádory, prevažne lokalizované extraparenchymatózne.

Použitie laparoskopického prístupu je spojené s menšou traumou a dobrým kozmetickým efektom, ale vedie k predĺženiu času ischémie a zvýšeniu frekvencie chirurgických komplikácií. Onkologická radikalita týchto zákrokov zodpovedá otvoreným resekciám, vzdialené výsledky s dlhodobým pozorovaním sú predmetom štúdie.

Minimálne invazívne metódy liečby rakoviny obličiek (rádiofrekvenčná ablácia, kryoablácia, mikrovlnná ablácia, ablácia s vysokointenzívnou fokusovanou ultrazvukovou vlnou) môžu slúžiť ako alternatíva k chirurgickému zákroku u starostlivo vybraných pacientov. Abláciu možno odporučiť pacientom s malými nádormi lokalizovanými v kôre obličkového parenchýmu, ktorí majú kontraindikácie na chirurgický zákrok, ako aj pacientom s viacerými a/alebo bilaterálnymi nádormi. Výsledky ablatívnych techník sa študujú.

Neexistujú žiadne indikácie pre adjuvantnú liečbu po chirurgickej liečbe rakoviny obličiek mimo rámca klinických protokolov. Študuje sa účinnosť adjuvantnej vakcinácie proti nádoru s použitím cielených liekov, ktoré môžu potenciálne zlepšiť prežívanie bez relapsu, najmä u pacientov s kategóriou T3. Adjuvantná liečba cytokínmi (interferón a, interleukín-2) neovplyvňuje prežívanie po radikálnej nefrektómii.

Liečba rakoviny obličiek: diseminovaná rakovina obličiek (M+)

Sú definované indikácie pre chirurgickú liečbu pacientov s diseminovaným karcinómom obličiek, ktorí dostávajú imunoterapiu. Všetci pacienti s kategóriou M+ a uspokojivým somatickým stavom sú indikovaní na nefrektómiu. U pacientov s viacerými metastázami je nefrektómia paliatívna. Metaanalýza dvoch randomizovaných štúdií porovnávajúcich nefrektómiu v kombinácii s imunoterapiou a imunoterapiu samotnú zaznamenala výhodu v prežívaní operovaných pacientov. Vhodnosť vykonania paliatívnej nefrektómie u pacientov, ktorí dostávajú cielenú liečbu, nebola preukázaná a v súčasnosti sa skúma.

V prípade solitárnych alebo jednotlivých metastáz umožňuje ich chirurgické odstránenie vyliečiť pacienta. Úplné odstránenie všetkých metastatických ložísk zlepšuje klinickú prognózu pri diseminovanej rakovine obličiek. Odstránenie metastáz sa odporúča pacientom s obmedzeným počtom nádorových ložísk, možnosťou ich radikálneho chirurgického odstránenia a dobrým somatickým stavom. Odstránenie metastáz by sa malo vykonať aj u pacientov so zvyškovým nádorom a ložiskami prístupnými na odstránenie, ktoré reagovali na predchádzajúcu imunoterapiu.

Napriek heterorezistentnej povahe rakoviny obličiek sa rádioterapia môže použiť na liečbu mozgových metastáz a kostných lézií, pretože môže významne znížiť symptomatické prejavy vo vyššie uvedených lokalizáciách.

Adenokarcinóm obličkových buniek sa vyznačuje hyperexpresiou génu mnohopočetnej liekovej rezistencie, ktorého produkt je zodpovedný za odstraňovanie toxických látok z bunky vrátane cytostatík. V tomto ohľade je rakovina obličiek chemorezistentná.

Klinické pozorovania spontánnej regresie a detekcie cytotoxických T lymfocytov v periférnej krvi pacientov s rakovinou obličiek, ako aj populácie mononukleárnych buniek infiltrujúcich nádor, slúžili ako teoretický základ pre považovanie karcinómu obličkových buniek za imunogénny nádor, ktorého liečba môže byť založená na imunomodulácii. Donedávna zohrávala imunoterapia vedúcu úlohu v liečbe bežných foriem rakoviny obličiek. Štandardom liečby bola terapia s použitím interferónu-2a a interleukínu-2.

Celková odpoveď na imunoterapiu interferónom-a sa pohybuje od 10 do 20 %. V priemere je to 15 % a úplná odpoveď - 2 %. Trvanie remisie u prevažnej väčšiny pacientov je krátke a je 6 – 10 mesiacov, ale u 5 – 7 % pacientov s úplnou odpoveďou na liečbu je možné dosiahnuť dlhodobú remisiu. Napriek dostatočným skúsenostiam s používaním interferónu-a pri diseminovanej rakovine obličiek neboli optimálne dávky a režimy jeho podávania stanovené. Použitie jednorazových dávok interferónu-a menších ako 3 milióny IU znižuje účinnosť. A zvýšenie jednorazovej dávky tohto cytokínu na viac ako 10 miliónov IU neposkytuje žiadne výhody. Najbežnejším režimom liečby interferónom-a je 6 miliónov IU subkutánne, 3-krát týždenne, dlhodobo.

Celková účinnosť interleukínu-2 je 15 % s mierou úplnej a čiastočnej remisie 7 % a 8 %. Optimálne dávky interleukínu-2 nie sú známe; najbežnejší režim je 125 – 250 IU/kg subkutánne, 3-krát týždenne, dlhodobo. Najväčšia účinnosť lieku sa pozoruje pri intravenóznom podaní, ale to je spojené s vysokou frekvenciou závažných komplikácií a dokonca aj úmrtnosti spojenej s jeho toxicitou.

Pri diseminovanej rakovine obličiek existujú faktory nepriaznivej prognózy, medzi ktoré patrí somatický stav (Karnofského index <80 %), vysoká aktivita LDH (1,5-násobok normy), hyperkalcémia (korigovaný vápnik viac ako 10 mg/l), anémia (Hb menej ako 13 g/l) a čas od primárnej diagnózy po začatie systémovej liečby kratší ako rok. Na základe získaných výsledkov bol vyvinutý prognostický model MSKCC, ktorý rozlišuje skupinu so zlou (viac ako tri rizikové faktory, medián prežitia je 6 mesiacov), strednou (1-2 rizikové faktory, medián prežitia je 14 mesiacov) a priaznivou prognózou (žiadne rizikové faktory, medián prežitia je 30 mesiacov). Štandardná cytokínová terapia je vysoko účinná v skupine s dobrou prognózou. Je neúčinná u pacientov so stredne ťažkou a neúčinná u pacientov so zlou prognózou.

Použitie kombinácie cytokínov (interferón a a interleukín-2) a cytostatík ( fluorouracil, vinblastín, cyklofosfamid, doxorubicín) a retinoidov nezvyšuje účinnosť liečby.

Lepšie pochopenie imunológie nádorov viedlo k vytvoreniu zásadne novej generácie vakcín s použitím dendritických buniek. Dendritické bunky sú najsilnejšími antigén prezentujúcimi bunkami, ktoré prezentujú nádorový antigén v komplexe s proteínmi hlavného histokompatibilného komplexu triedy I cytotoxickým lymfocytom a aktivujú ich. Objavenie antigénu G250 asociovaného s nádorom, špecifického pre rakovinu obličiek, prítomného v 85 % pozorovaní v nádore, a izolácia asociovaného peptidu rozpoznávaného cytotoxickými T-lymfocytmi dali nový impulz k vytvoreniu vakcín s peptidom C250, ktoré sa aktívne študujú.

Zásadne novým prístupom je použitie monoklonálnych protilátok proti G250, značených rádioaktívnym ^151J, ktoré sa aktívne akumulujú v nádoroch obličiek a možno ich použiť na diagnostické aj terapeutické účely. Genetická modifikácia protinádorových vakcín umožňuje zvýšiť ich účinnosť. Zavedenie určitých polynukleotidových sekvencií ex vivo do genómu nádorových buniek im umožňuje získať schopnosť produkovať rôzne cytokíny, čo zvyšuje ich imunogenicitu. Je potrebné poznamenať, že vakcíny stimulujúce produkciu faktora stimulujúceho kolónie granulocytov a makrofágov indukujú tvorbu imunitnej odpovede proti slabo imunogénnym nádorom.

Jednou z najsľubnejších oblastí imunoterapie solídnych nádorov rezistentných na iné typy liečby je alogénna transplantácia kmeňových buniek, ktorá spôsobuje reakciu štepu proti hostiteľovi. Používajú sa nemyeloablatívne techniky, ktoré poskytujú imunosupresívny účinok dostatočný na alogénnu transplantáciu bez potlačenia vlastnej hematopoézy príjemcu. Frekvencia klinicky výrazného účinku takejto liečby u pacientov s diseminovaným karcinómom obličiek dosahuje 53 %. Hlavným limitujúcim faktorom je vysoká toxicita, ktorá vedie k úmrtnosti v 12 – 30 % prípadov.

Vznik účinných cielených liekov nás núti postupne prehodnotiť prístupy k liečbe diseminovaného karcinómu obličiek. Karcinóm obličkových buniek je charakterizovaný mutáciami génu VHL (Van Hippel-Lindau), čo vedie k aktivácii patogenézy nádoru pozdĺž dráhy endotelového rastového faktora. V tomto ohľade lieky, ktoré blokujú angiogenézu, vedú k oneskoreniu rastu nádoru pri adenokarcinóme obličiek.

Predpoveď

Rakovina obličiek má pomerne zlú prognózu: 5-ročné prežitie sa pozoruje iba u 40 % pacientov s nádormi obličiek, zatiaľ čo pri iných urologických neoplazmoch (nádory prostaty, močového mechúra) sa toto číslo pohybuje okolo 20 %. Takéto štatistiky sú spôsobené tým, že jedinou účinnou metódou liečby rakoviny obličiek je chirurgický zákrok. Rakovina obličiek je prakticky necitlivá na tradičnú chemoterapiu ani na rádioterapiu. Niekedy si rakovina obličiek zachováva určitú imunogenicitu, čo vysvetľuje existenciu spontánnych remisií a dokonca aj regresií ochorenia a v niektorých prípadoch nám umožňuje pozorovať pôsobivú účinnosť liečby vysokými dávkami interleukínu-2 (IL-2).

Päťročná a desaťročná miera prežitia u pacientov s rakovinou obličiek vo všetkých štádiách je 61,5 % a 46,6 %. Najdôležitejšími faktormi pri predpovedaní prežitia sú kategórie T, N, M, histologický variant a stupeň anaplázie nádoru, DNA ploidia a mitotický index, ako aj množstvo molekulárnych faktorov.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]